曼月乐治疗妇科常见疾病的研究进展

曼月乐，即左炔诺孕酮宫内释放系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)，是一种新型的T型宫内节育器(IUD)，可维持5年有效，其内含52 mg左炔诺孕酮(LNG)，每日可向宫腔内持续释放20 µg LNG，5年后约降为10 µg/d[1]。许多妇科疾病的发生与子宫内膜增生(endometrial hyperplasia，EH)、子宫内膜异位以及体内激素水平异常有关，近年来，这些妇科疾病的发生率在不断地上升且趋年轻化，LNG-IUS通过释放LNG局部作用于内膜，起到局部治疗的作用，效果等同于甚至超过全身用药，这使得LNG-IUS在治疗相关妇科疾病中的作用更具优势[2]。本文就国内外有关LNG-IUS治疗妇科常见疾病的文献作一综述。

一、LNG-IUS的由来

LNG-IUS最初设计于20世纪70年代中期，是由芬兰Nisson等[3]设计的、每天释放20 μg LNG的IUD，于1995年在新加坡上市，1998年在中国香港上市，1999年在韩国、马来西亚和中国台湾上市，2000年在中国大陆上市，现已有120多个国家批准使用，全球累计放置者超过1200万[4]。LNG-IUS不仅具有较高的避孕功效，而且对治疗月经过多(heavy menstrual bleeding，HMB)、子宫内膜异位症(endome-triosis，EMS)、子宫肌瘤、子宫腺肌症(adenomyosis，AM)、EH等常见妇科疾病也有一定的疗效，并且取器后生育能力即可恢复，具有一定的可逆性。

二、LNG-IUS的作用机理

LNG-IUS主要通过释放药物和宫腔内异物的双重干扰作用而达到避孕效果。局部作用表现[3]：①使宫颈黏液变稠，精子难以穿过与卵子结合;②抑制精子在宫腔和输卵管内活动，抑制精子和卵子结合;③抑制每月子宫内膜增殖，使受精卵无法着床，这就使月经血量减少，经期缩短。

三、LNG-IUS的治疗作用

1. 子宫肌瘤合并HMB：子宫平滑肌瘤是育龄妇女最常见的妇科良性肿瘤，其症状包括HMB、痛经、盆腔压痛、生殖功能障碍等，但也有许多患者没有明显的症状，其中HMB是目前患子宫肌瘤的育龄妇女最常见的妇科问题。目前子宫肌瘤确切的发病机制尚不明确。一项来自美国人口普查的研究表明，子宫肌瘤的发生率在年龄<50岁的白人妇女中约为70%,在黑人妇女中则>80%[5]。国内的研究显示，生育期及绝经前期的妇女随着年龄的增长，子宫肌瘤的患病风险逐渐增高，41~50岁的女性子宫肌瘤患病率最高，我国79.7%的子宫肌瘤患者年龄在35~50岁之间[6-7]。目前大的子宫肌瘤和黏膜下肌瘤是引起HMB的常见原因，而LNG-IUS对大出血的治疗作用是肯定的。国内外的许多研究报道，LNG-IUS对子宫肌瘤患者具有良好的临床疗效，并可改善其引起的HMB等症状[8-12]。Grigorieva等[8]研究表明，LNG-IUS治疗子宫肌瘤合并HMB患者具有良好的临床疗效，并可减小子宫肌瘤体积。Murat Naki等[9]随访了子宫肌瘤合并HMB患者(子宫大小<孕12周)6个月。绝大多数患者月经量减少甚至出现闭经，血红蛋白水平明显升高，但子宫或肌瘤体积仍保持不变，这表明LNG-IUS对治疗子宫肌瘤合并HMB有效，但对子宫肌瘤体积无明显影响。Sayed等[10]将58名子宫肌瘤合并HMB患者分别给予LNG-IUS及低剂量口服避孕药(COC)[30 μg乙炔雌二醇(EE)，150 μg LNG]并进行病例对照研究，经过1年的随访，结果显示LNG-IUS使用者治疗的失败风险(23%)略低于COC使用者(38%)，但是这种差异没有统计学意义;研究结束时，LNG-IUS使用者的出血量、出血时间明显低于COC使用者;LNG-IUS使用者的子宫肌瘤体积略有下降。

近年来，国内类似研究也越来越多，黄水英等[11]随访了68例子宫肌瘤合并HMB患者(子宫大小<孕12周，单个肌瘤直径2.5~4 cm)，运用LNG-IUS治疗1个月后月经量逐渐减少，6个月后血红蛋白恢复至正常水平，12个月子宫体积缩小，肌瘤由(3.1±1.3) cm缩小至(2.0±0.8) cm;LNG-IUS治疗前后性激素水平间差异无统计学意义。罗纯等[12]观察27例采用LNG-IUS治疗的子宫肌瘤合并HMB患者，放置LNG-IUS之后的第3、第12个月，患者月经量、血红蛋白、子宫体积、子宫肌瘤直径均明显优于放置之前，12个月后肌瘤直径由(3.79±1.12) cm缩小至(2.01±0.72) cm，血红蛋白升高，月经量评分降低至20.10分。

以上文献可以看出，LNG-IUS对于子宫肌瘤合并HMB的临床疗效是肯定的，绝大多数患者月经量明显减少，子宫体积及肌瘤大小也有一定程度的减小。但是对于子宫肌瘤的患者，LNG-IUS的适用性也有一定的限制，研究显示子宫肌瘤患者LNG-IUS下移率在0%~20%之间，高于未患子宫肌瘤的患者(0%~3%)。此外，子宫体积较大的患者的下移率也明显高于子宫体积较小的患者[13-14]。因此，放置LNG-IUS对于子宫肌瘤合并HMB的患者是一种安全、有效的保守治疗方法，但对于一些妇女，如果放置LNG-IUS依然不能减少月经量，仍需考虑手术治疗。

2. EMS和AM：EMS的发生是由于有活性的子宫内膜细胞种植于子宫内膜以外的位置并生长。EMS主要症状有痛经、慢性盆腔痛、非周期性骨盆疼痛和不孕。EMS是一种慢性疾病，报道显示仅保守手术治疗1年后复发率为10%~15%，随访5年复发率达40%~50%[15]。复发确实是一个重要的问题，因为重复的手术会严重影响患者的生活质量，并危及其未来的生育能力。为了延长无症状期，防止复发，通常需要术后辅助性激素治疗。研究显示，术后放置LNG-IUS患者的复发率(7.4%)显著低于单纯手术患者(39.1%)[16]。孙敏等[17]也提出EMS患者术后采用LNG-IUS巩固治疗，能明显提升患者的临床疗效，减轻疼痛症状，降低复发率，安全有效，值得在临床应用中推广。

AM是子宫内膜异位腺体和肌层间质细胞向子宫肌层生长的良性疾病，是引起HMB和痛经的常见原因。目前医学界认为影像学检查是诊断AM最有效的方法，而经阴道超声检查应用最为广泛。最终的治疗方法是子宫切除术，至少传统意义上是这样，但对于比较年轻且希望保留子宫的患者，则需要接受保守治疗。LNG-IUS在AM中的应用最早由Fedele等[18]于1997年报道，他们评估了LNG-IUS对25例AM相关的HMB患者的疗效，结果显示92%的患者痛经症状明显减轻，血红蛋白、血细胞比容和血清铁蛋白水平显著升高。对于EMS患者特别是直肠、阴道中隔深度浸润患者，放置LNG-IUS可有效减轻患者的痛经症状，降低CA125水平。Wong等[19]将最初研究的随访延长至3年，对比了LNG-IUS和长效醋酸甲羟孕酮(MPA)对EMS的术后治疗作用，结果显示LNG-IUS组的不良反应较MPA组少，患者的依从性好，从而减少了EMS的术后复发。对直肠阴道纵隔深度浸润的EMS患者的随访研究中显示，闭经与疼痛症状减轻有关。在使用LNG-IUS期间，LNG-IUS的主要成分LNG可使内膜萎缩、退化，使内源性前列腺素I2和血栓素A2的产生减少，从而缓解痛经。另外，李萍等[20]研究表明，使用LNG-IUS可使患者CA125水平得到抑制。CA125作为一种广谱肿瘤标志物，是由于多种细胞类型在各种刺激(如炎症)下产生的，在良性肿瘤、EMS、AM等疾病中有不同程度的升高，因此CA125水平的明显下降可反映EMS的症状得到明显改善。

国内外一些研究也评估了LNG-IUS在治疗AM中的作用[21-23]，在这些研究中，诊断主要根据其具体症状以及超声图像;随访时间6个月到3年不等。LNG-IUS的使用使大多数患者的子宫出血显著减少和痛经症状显著减轻，视觉模拟(VAS)评分明显下降，患者满意度提高。在这些研究中，部分可见子宫体积减小，但没有相关的针对性研究。有趣的是，在这些随访中LNG-IUS的治疗使患者在生活质量等各个方面都得到了改善。LNG-IUS为患者提供了一种实用的子宫切除术替代治疗，因此是临床上EMS和AM患者治疗的一种有效手段。

3. EH：EH被定义为子宫内膜的形态和生物改变，是由于持续的雌激素刺激且没有足够的孕激素水平拮抗所造成的子宫内膜腺体与间质的增殖性生长。性激素疗法被认为是EH最常用的治疗方法，虽然其临床疗效肯定，但也有使用禁忌及严重的不良反应，因此，探讨安全有效的治疗方法具有重要的临床意义[24]。近年来LNG-IUS作为一种治疗EH的药物，系统性不良反应较轻，疗效较高，被越来越多地被运用于临床。

张黎和吴忠新[25]对64例EH患者进行对照研究，根据患者意愿分为放置LNG-IUS组和口服MPA组，结果显示放置6个月后LNG-IUS组的患者月经量明显减少，阴道超声检查显示LNG-IUS组患者从治疗前子宫内膜厚度由(16.80±4.86) mm降为(6.96±1.63) mm;MPA组患者治疗前子宫内膜厚厚度由(16.68±4.79) mm降为(9.16±1.54) mm，两组子宫内膜厚度比较，差异有统计学意义(P<0.05)。Lee等[26]报道了LNG-IUS对12例EH患者的疗效，治疗4~5个月后，66%的患者子宫内膜变薄，9个月后所有患者症状缓解、子宫内膜恢复正常。Abu Hashim等[27]评估了LNG-IUS与口服孕激素治疗非典型EH的疗效，结果显示两组间阴道不规则出血率差异无统计学意义(OR=1.12，95% CI=0.54~2.32，P=0.76)，但LNG-IUS比口服孕激素具有更高的治疗效果和更低的子宫切除率。由此可见LNG-IUS可以较好地控制和逆转EH，但也存在未见改善的病例，因此在应用LNG-IUS时需要定期跟踪随访患者。

但是由于子宫内膜癌早期病变也有可能出现内膜不典型增生，而LNG-IUS治疗早期内膜癌尚处于探索阶段，因此在治疗过程中首先需要按照医疗常规，对EH患者进行诊断性刮宫手术，待病理报告除外子宫恶性病变后，再决定是否放置LNG-IUS。

另外从上述许多的文献研究可以看出，LNG-IUS仍存在一些不良反应，其中以不规则阴道出血发生率最高。也有报道患者曾出现盆腔不适、腹痛、乳房胀痛等不良反应，其他不良反应如体质量增加、脱发或油脂性头发、多毛症等也有个别病例报告，但在3个月后症状大多会有所改善，一般无需特殊处理。也有少数患者因子宫偏大等原因出现节育器下移、脱落等引起避孕失败、带环妊娠等情况，因此在使用LNG-IUS的过程中要注意定期复查随访，以便发生特殊情况后可以及时处理。

四、总结

综上所述，LNG-IUS作为一种IUD，已被证明是治疗多种常见妇科疾病的有效方法，如子宫肌瘤或AM引起的HMB、EMS或AM相关的盆腔疼痛，以及雌激素替代治疗期间子宫内膜保护等。在广泛使用LNG-IUS的国家中，子宫切除术和女性外科绝育手术的比例正在显著下降[28]。而经阴道超声能直观地观察LNG-IUS的疗效，通过定期超声检查，临床医生能详细地掌握子宫大小的变化、内膜厚度、肌层回声变化以及附件区的情况，是临床随访不可缺少的检查手段之一。然而，LNG-IUS作为含有孕激素的特殊避孕药，也有一定的不良反应如不规则阴道出血等，在对于妇科疾病的治疗中依然有些研究结果存在矛盾，因此还需要进一步的大规模随机对照研究和常规治疗方法的比较，以及长期随访数据，才能更好地指导LNG-IUS在临床上的应用。