预防1型糖尿病儿童心血管疾病：血脂异常的早期干预重要性

在过去几十年中，家族性高胆固醇血症（FH）患者的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险因儿童早期开始他汀治疗而显著降低。然而，尽管在糖尿病护理方面也取得了重要进展，1型糖尿病患者的死亡风险仍然是普通人群的2至8倍。本篇综述将探讨1型糖尿病和FH中血脂异常在ASCVD发展中的作用，并从FH儿童早期他汀治疗中汲取经验，为1型糖尿病儿童更严格的血脂异常控制提供理论依据。

一、儿童1型糖尿病的心血管疾病风险

1型糖尿病的儿童患者在30岁以后心血管疾病（CVD）的风险急剧增加，相较于同龄非糖尿病人群。发病年龄越小，ASCVD的风险越高。例如，10岁前被诊断出1型糖尿病的个体，其ASCVD的风险比对照组高出11.4倍。即使在疾病持续时间调整后，这种风险仍然较高。美国的一项研究显示1型糖尿病的发病率高峰出现在10岁左右（95%CI: 8-11岁）。此外，即使是疾病较晚发病的老年1型糖尿病患者，其ASCVD的绝对风险也远高于对照组，年龄调整后的发病率比在2到5之间。这些发现提示我们，应在疾病早期寻找治疗策略，以减轻1型糖尿病患者的ASCVD风险。

二、1型糖尿病中CVD的病理生理学：脂蛋白的作用

1型糖尿病中CVD的发病机制是由多种因素构成的，其中脂蛋白的作用尤为关键。血糖控制是1型糖尿病ASCVD发展的一个关键因素，这一点通过糖尿病控制和并发症试验（DCCT研究）得到了证实。强化治疗（糖化血红蛋白（HbA_1c）水平正常范围，<53 mmol/mol, <7%）的参与者在试验期间显示出与常规治疗（HbA_1c水平高-正常范围，<75 mmol/mol, <9%）相比，微血管并发症显著减少。此外，胰岛素对脂蛋白代谢有多重影响：它增强脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，促进富含甘油三酯的脂蛋白的分解；抑制肝脏中极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒的产生；以及通过抑制肝脏微粒体转移蛋白（MTP）来影响VLDL的组装。

1型糖尿病患者，特别是血糖控制不佳者，会出现定量和定性脂蛋白异常，这些异常促进动脉粥样硬化的发生。具体来说，VLDL的胆固醇酯/甘油三酯比率增加，这可能由于外周高胰岛素血症促进胆固醇酯转移蛋白（CETP）活性，导致VLDL和高密度脂蛋白（HDL）之间的胆固醇酯和甘油三酯交换。此外，1型糖尿病中的高血糖促进了LDL的氧化，这与年轻成人和青少年中观察到的颈动脉内膜-中层厚度（cIMT）增加有关，并以多种方式促进动脉粥样硬化的发展。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）被巨噬细胞摄取，形成泡沫细胞，这是动脉粥样硬化发展的一个标志。因此，1型糖尿病患者的血脂异常，尤其是LDL-c水平的升高，是ASCVD预防的重要靶点。

FH 和 1 型糖尿病患者 ASCVD 的异同

血糖控制不佳的1型糖尿病患者体内的致动脉粥样硬化脂蛋白

三、从FH中汲取的教训

FH为理解动脉粥样硬化的病理生理学提供了重要教训。FH是一种单基因遗传病，影响LDL受体，导致LDL-c从出生起的细胞摄取减少，从而引起高LDL-c水平。FH的杂合子形式是最常见的遗传性代谢疾病，而纯合子FH则更为罕见，可导致儿童期早期发生心肌梗死。

他汀类药物的引入为FH提供了有效的治疗手段。荷兰自1994年起实施的全国性筛查项目使得大量FH患者得到识别和早期治疗。1997至1999年间进行的一项双盲试验纳入了214名平均年龄14±3.1岁的儿童，参与者被随机分配接受普伐他汀或安慰剂。结果显示普伐他汀不仅能降低LDL-c水平达25%，还能显著逆转cIMT。20年后的随访发现，早期开始他汀治疗的年轻成人FH患者与晚开始治疗的FH父母相比，ASCVD发病率显著降低。这表明早期开始降脂治疗（LLT），特别是他汀类药物，可以显著减少FH患者ASCVD的风险和死亡率。

四、儿童糖尿病患者启用他汀治疗

1型糖尿病患者即使血糖控制良好，也存在ASCVD的过量风险。因此，除了优化血糖水平外，还需要采取其他预防措施。美国心脏协会（AHA）在其科学声明中将1型糖尿病归类为CVD高风险状况，并推荐严格控制ASCVD风险因素，包括LDL-c水平。

欧洲和美国的指南推荐对糖尿病患者进行积极的心血管风险因素管理。特别是，欧洲心脏病学会（ESC）关于血脂异常管理的最新指南建议，在有器官损伤证据和/或LDL-c水平>2.6 mmol/l的1型或2型糖尿病成年人中考虑他汀类药物治疗，只要没有怀孕计划。美国糖尿病协会（ADA）2023年的指南也推荐，在10岁以上1型糖尿病青少年中，如果尽管进行了生活方式干预，总胆固醇水平>4.1 mmol/l或LDL-c水平>3.4 mmol/l，并且有其他的一个心血管风险因素，应考虑加用他汀类药物。

国际儿科和青少年糖尿病协会（ISPAD）的指南也建议，在10岁以上的儿童中，如果经过生活方式干预后LDL-c水平仍然>3.4 mmol/l，应考虑使用他汀类药物。然而，这些建议主要基于从成人研究中推断出的数据和专家意见。

目前，对于1型糖尿病儿童使用他汀类药物的长期数据尚不可用，因此，开始进行LLT预防ASCVD的做法仍有争议。已经进行了一些随机对照试验（RCTs），以评估早期他汀类药物对ASCVD替代标志物的影响，但没有进行长期发展为ASCVD的试验。由于需要多年的随访期，这些试验受到了限制。

目前，对于1型糖尿病儿童是否应设定最低的LDL-c目标尚不明确，因为FH从出生开始，而1型糖尿病在生命的后期发展。需要更多的RCTs数据来确定这些药物在儿童和青少年中的安全性和有效性，并为1型糖尿病儿童提供坚实的证据。验证的ASCVD替代标志物，如cIMT和颈-股动脉脉搏波速度，应作为主要终点，并且样本量应足够大，以便进行长期随访。

五、开始他汀类药物治疗时的注意事项

1. 安全性和耐受性：长达30年的他汀类药物使用经验表明，他汀类药物在儿童中安全、耐受性良好，未观察到严重的副作用，如横纹肌溶解。偶见肌酸激酶升高，主要在证实为他汀不耐受家族的成员中。

2. 副作用：儿童使用他汀类药物的常见副作用包括头痛、腹部不适和肌肉痛，这些副作用通常是短暂的，与他汀类药物的类型和剂量关系不大。

3. 监测和检查：建议儿童在进行他汀治疗时定期（如每3-12个月）进行血液检查，可以与糖尿病检查相结合。

4. 与2型糖尿病的差异：他汀类药物的使用与2型糖尿病的疾病进展有关，但这主要是由于2型糖尿病特征性的外周胰岛素抵抗增加，而这在1型糖尿病中不是主要问题。

5. 依从性：在儿童中，他汀治疗的依从性通常良好，但需注意1型糖尿病患儿可能同时需要管理胰岛素和其他药物，这在儿童或青少年时期是一项要求很高的任务。

6. 妊娠期禁忌：他汀类药物在妊娠期间是禁忌的，因为胆固醇在胚胎发育中起着重要作用，且在动物研究中显示他汀类药物具有致畸作用。对于怀孕或计划怀孕的性活跃女性，建议使用避孕措施并暂停他汀治疗。

结论

治疗FH儿童的30年经验表明，他汀类药物安全、耐受良好且有效。早期（8-10岁）开始他汀治疗显著降低了FH年轻成人的ASCVD发病率和死亡率。尽管过去几十年糖尿病护理有所改善，但儿童期被诊断为1型糖尿病的年轻成人仍然面临很高的早期ASCVD风险。同时，尽管1型糖尿病的ASCVD发病机制是多因素的，并且缺乏对儿童进行长期LLT试验，包括影像学检查的结果，但有充分的理由对1型糖尿病儿童进行早期和积极的ASCVD风险管理，他汀类药物的作用日益增强。应加强研究新型LLT。

参考文献

【1】Corpeleijn WE, de Waal WJ, Schipper HS, Wiegman A. Dyslipidaemia as a target for atherosclerotic cardiovascular disease prevention in children with type 1 diabetes: lessons learned from familial hypercholesterolaemia. Diabetologia. 2024 Jan;67(1):19-26. doi: 10.1007/s00125-023-06041-z.