前沿 | 艾滋基因疗法首次开始人体试验，我们向“治愈”又迈出一步

近日，美国开展了一项针对艾滋病的新型基因编辑疗法临床研究，并进行了全球首次人体试验。这是一项由美国坦普尔大学路易斯·卡茨医学院和Excision生物治疗公司联合开展的针对EBT-101基因编辑疗法的临床试验。

（图源：Lewis Katz School of Medicine） 

第一位试验参与者已完成单次静脉给药，目前研究人员正观察EBT-101的安全性、耐受性和有效性。该实验已经得到了临床前强大数据集的支持，如果此次临床实验结果良好，那么意味着艾滋病或许可以实现“一次治疗，终身治愈。”

可以说，EBT-101是一个有可能改变HIV治疗的未来重要里程碑。

神奇的“基因剪”——EBT-101

当其他科学家在想着如何激活病毒库，使其能够暴露于免疫系统或者治疗药物之下而被消灭时，坦普尔大学的Khalili博士及其同事选择另一条途径，那就是利用BT-101将休眠的HIV前病毒直接剥离出来。

BT-101是一种基于体内CRISPR基因编辑的治疗药物，作用在于切除HIV整合到人类细胞基因组中的前病毒（proviral）DNA。CRISPR基因编辑系统通过RNA模板在CD4细胞的染色体中定位HIV前病毒DNA，并用核酸酶切割DNA，通过细胞的修复机制然后重新连接断裂的末端。

但是，如果只切割一个位点，那么它们很容易进行修复，而且容易导致被切割位点附近发生基因变异。EBT-101疗法则使用了多次切割，以彻底打碎HIV病毒基因组，从而实现对病毒的彻底清除。

专注于艾滋病与热带病研究的多伦多大学的医师科学家Isaac Bogoch教授在社交网对此给出了高度评价：

「基本上，这是剪掉了艾滋病毒。（Basically this just snips out the HIV.）」

 Isaac Bogoch教授绘制图

另一位试验启动者Burdo博士表示，“我们在坦普尔的研究团队进行的大量临床前工作证明了EBT- 101从受感染细胞中去除HIV DNA的有效性，并为临床研究奠定了基础。”Burdo博士和她的团队通过动物模型对EBT-101进行大量研究，得到长期积极的非人类灵长类动物安全数据和转基因小鼠的疗效数据，这在将EBT-101推进临床试验方面发挥了关键作用。

EBT-101利用腺相关病毒（AAV），提供一次性静脉注射，用药三个月后，参与者将开始检测抗逆转录病毒（ART）中断治疗，以观察基因治疗是否会延迟或防治病毒反弹。1/2期限试验是一项开放标签、多中心试验，旨在评估EBT-101在约9名研究参与者中的治疗效果，还将进行药代动力学、药效学和疗效评估，在最初48周的首次人体实验研究之后，所有患者将被纳入长期随访研究。

基因编辑疗法并非首次尝试

提及基因疗法，大家都并不陌生。世界首例艾滋治愈者“柏林病人”正是因为移植了具有罕见的CCR5Δ32/Δ32基因突变的造血干细胞，使得他的白血病和艾滋病得到了完全缓解。然而造血干细胞移植的高花费、高死亡率、严格适应症，让这一方法并没有成为主流治疗艾滋病的技术。而EBT-101对自体基因进行切除似乎代表了某种更加普适性的可能以及更低的风险。

“治愈”艾滋从未止步，也不能止步

“艾滋病毒感染者仍然生活在许多耻辱和内在的羞耻感中。对于他们而言，治愈永远要比终生治疗好得多，无论治疗变得多么容易。”尽管抗逆转病毒疗法成熟发展下，艾滋变得可控、可防、不会轻易带来死亡，甚至“U=U（“持续检测不出”=“不具有传染性”（Undetectableequals Untransmittable）”的提出，已经让许多人不在谈“艾”色变，然而四千多万的艾滋患者仍在翘首以盼，对于他们而言，等待的不只是身体上的治愈，还有心灵上的治愈。

（图源：U=U中国官网）

尽管多年来，艾滋病毒治愈研究给出了不少令人失望的结果，但研究人员一直在探索新的方法，以达到在停止抗病毒治疗的情况下持续的病毒缓解。我们感谢艾滋病毒先驱者所做的早期工作以及基因疗法的进步。因为他们的努力，医学有了彻底改变，因此现在治愈艾滋的可能性比过去艾滋病毒可怕和毁灭性历史中的任何时候都更有可能。

end

AVV：腺相关病毒是一种单链DNA病毒，目前的科学界共识是它不会导致任何人类疾病，常用作基因疗法的递送载体。

U=U：“持续检测不出”=“不具有传染性”是艾滋病防治中的概念。这一概念指的是，当艾滋病病毒感染者坚持接受抗病毒治疗后，体内的病毒载量连续6个月以上持续处于检测不出的水平时，艾滋病病毒（HIV）就不会通过性接触传播方式传播。

资料来源：https://medicine.temple.edu/news/first-individual-treated-crispr-based-hiv-therapybreakthrough-treatment-pioneered-researcher