非霍奇金淋巴瘤治疗新篇章：双特异性抗体的临床应用

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组来源于B细胞、T细胞和NK细胞的恶性肿瘤，其中B细胞来源的NHL在美国最为常见。随着新的治疗方法的不断涌现，包括双特异性抗体（BsAbs）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），NHL的治疗策略正在发生革命性的变化。

一、DLBCL与BsAbs：新的治疗方法

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是美国最常见的淋巴瘤类型，约占NHL病例的30%。尽管一线治疗可治愈约60-70%的患者，但仍有高达40%的患者对初始治疗反应不足。在这些患者中，特别是那些对一线治疗有抵抗性的患者，预后较差，急需新的治疗方法。CAR-T疗法的批准显著改善了这一领域的治疗结果，但患者获得这种治疗的机会有限。与CAR-T具有类似作用机制的BsAbs提供了另一种有前景的替代方案，并且相对于CAR-T具有更好的可及性。最近，美国FDA批准了两种BsAbs用于治疗复发/难治性（R/R）DLBCL：艾可瑞妥单抗（epcoritamab）和格菲妥单抗（glofitamab）。

二、滤泡性淋巴瘤（FL）与BsAbs：疾病控制与症状缓解

FL作为全球第二常见的淋巴瘤，约占NHL患者的17%。在晚期FL的治疗中，目标是疾病控制和症状缓解，因为目前的一线治疗并不能治愈该疾病。对于适合的患者的一线治疗通常包括CD20单克隆抗体配合化疗免疫疗法或来普尼。对于复发/难治性（R/R）FL患者，治疗选择多样，其中来那度胺（lenalidomide）是广泛使用的二线治疗选择。目前，莫妥珠单抗（mosunetuzumab）是唯一获批用于R/R FL患者BsAb，适用于接受过二线或以上治疗的患者。莫妥珠单抗通过静脉输注，21天周期给药，经阶梯剂量递增（SUD）后，直至完成8或17个周期，或直至达到完全缓解（CR）。在R/R FL患者中，莫妥珠单抗的总反应率（ORR）和完全反应率（CRR）分别为80%和60%，中位反应持续时间（DOR）为22.8个月。最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS），发生率为44%，其中大约2%的患者经历3-4级CRS。为了减轻CRS，建议在每个剂量前给予对乙酰氨基酚、苯海拉明和地塞米松。莫妥珠单抗是获批BsAbs中唯一不推荐在SUD期间任何剂量后需要住院观察的药物，这为治疗医生提供了更大的灵活性。未来，奥尼妥单抗（odronextamab）和艾可瑞妥单抗也可能获批用于FL，它们的批准时间以及与莫妥珠单抗的竞争情况尚未确定。在FL的治疗中，尚无临床试验比较BsAbs与CAR-T细胞疗法，且CAR-T在FL中也未显示具有治愈潜力。因此，医生应根据患者的具体情况，采取以患者为中心的治疗方法。

三、MCL与BsAbs：探索新的治疗方法

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种临床表现多样的B细胞NHL，包括惰性和高度增殖/侵袭性表现。尽管采用了多种管理策略，晚期MCL仍无法治愈，因此迫切需要为复发/难治性（R/R）MCL患者开发新疗法。目前，MCL的一线治疗包括化疗免疫疗法（CIT）±自体干细胞移植，以及Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。

在BsAbs领域，莫妥珠单抗和格菲妥单抗是两种在MCL中进行了评估的药物。格菲妥单抗在一项I/II期试验中用于治疗BTK抑制剂后复发的MCL患者，显示83.8%的ORR和73.0%的CRR。最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS），影响了75.7%的患者，但大多数为轻至中度。

对于莫妥珠单抗，尽管作为单药治疗在MCL中的疗效并不显著，但与维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin）联合使用时，在BTK抑制剂后进展的MCL患者中显示出75%的ORR和70%的CRR。这种联合疗法的CRS发生率为45%，但大多数为1-2级，显示出较好的安全性。

这些数据表明，BsAbs，尤其是莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗，可能为R/R MCL患者提供了一种新的治疗选择。随着未来研究的深入，BsAbs在MCL治疗中的地位和应用将进一步明确。

四、耐药性：治疗失败的问题

在治疗DLBCL和FL时，BsAbs显示出了早期反应率和持久性，但治疗失败仍是一个挑战。特定基因变异，如TP53、RHOA和GNAI2，与治疗反应较差有关。此外，CD20表达的丧失和CD20基因突变与疾病进展或复发相关。肿瘤微环境（TME）中的PD-1高表达和免疫抑制特性可能也与BsAbs的耐药性有关。深入理解这些耐药性机制对于改善BsAbs治疗结果至关重要。

五、未来研究方向

BsAbs在NHL治疗中展现出巨大潜力，未来的发展方向包括作为单一药物或与其他药物组合使用。目前，正在进行的临床试验评估了BsAbs在未经治疗的患者中的单一使用或组合使用。例如，莫妥珠单抗作为单一药物在高肿瘤负荷FL患者中表现出96%的最佳ORR和81%的CR。此外，格菲妥单抗与R-CHOP联合使用在一线DLBCL治疗中，显示出83.9%的完全代谢反应率（CMR），并在完全应答者中，12 个月后持续应答的概率为 91.5%，，且安全性可控。

BsAbs也正在与多种新型/靶向药物联合应用R/R DLBCL的多个临床试验中。例如，莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗在R/R DLBCL中显示出62.2%的ORR和50%的CRR，且副作用小。这些组合疗法不仅提高了BsAbs的疗效，还降低了CRS的频率和严重程度。

随着BsAbs在一线治疗方案中的评估，以及在DLBCL和FL中的副作用和安全性看似可控，可能会提高治疗反应和持久性。然而，未来的研究需要完全确定BsAbs在一线治疗中的作用。此外，针对CD19、ROR1和CD30以及NK细胞的新BsAbs正在开发中，预示着BsAbs在NHL治疗中激动人心的潜力和丰富的发展前景。

结论

BsAbs的发展为DLBCL、FL、MCL等领域提供了一种耐受性良好且有效的治疗。BsAbs很可能在一线和R/R DLBCL和FL的管理中发挥重要作用。相对于CAR-T细胞治疗的 "现成 "性质，这些药物可能会在社区环境中扩大新型免疫基础治疗的临床可用性。根据包括反应率、持续反应时间和毒性在内的当前数据，我们提出了在DLBCL中序列双特异性抗体的当前建议。

DLBCL：早期复发治疗方案

DLBCL：晚期复发治疗方案

Pola BR 维泊妥珠单抗，苯达莫司汀，利妥昔单抗

Lonca 朗妥昔单抗



FL：治疗方案

R2来那度胺-利妥昔单抗

Mosun 莫妥珠单抗

参考文献

【1】Weiss JM, Phillips TJ. Taking a BiTE out of Lymphoma: Bispecific Antibodies in B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. Cancers (Basel). 2024 Apr 28;16(9):1724. doi: 10.3390/cancers16091724.