反转！新研究驳斥二甲双胍致畸说，这次样本量更大！

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二甲双胍，被誉为2型糖尿病治疗的“神药”，因其卓越的降糖效果和较低的价格在全球范围内广泛使用。然而，曾有丹麦与美国的联合研究团队开展了一项大规模前瞻性队列研究，对丹麦的婴儿进行出生后发育研究。该研究发现暴露于二甲双胍的新生儿生殖器缺陷的风险显著增加，为对照组的3.39倍，且均发生于男孩！这引发了人们的广泛关注。

最近，一项发表在BMJ的研究，其样本量规模约为上述丹麦研究的三倍，深入探讨了男性在备孕期间服用二甲双胍与孩子先天性畸形风险之间的关系。那么，这项研究究竟告诉我们什么？它如何改变我们对二甲双胍和生殖健康的认识？让我们一探究竟。

研究设计

该研究基于挪威和台湾两地的国家健康数据库，共纳入约320万名后代数据。研究的主要暴露因素是父亲在备孕期（三个月的精子发育周期）内是否服用二甲双胍。研究的主要结果指标为后代的先天畸形风险，以及具体器官相关畸形风险。研究调整了潜在混杂因素进行分析，并将参与者进行配对后分析。

研究结果

1. 基线情况

研究共纳入挪威和台湾两地的3,183,201名后代，其中挪威队列有619,389名后代（2010年至2021年），台湾队列有2,563,812名后代（2004年至2018年）。2075名挪威和15 276名台湾的后代的父亲在精子发育期间服用二甲双胍。与未服用二甲双胍的父亲相比，这些父亲年龄更大，伴随更多慢性病（如高血压、血脂异常和精神疾病），且更可能同时服用其他降糖药物和心血管药物。

2．先天畸形风险

- 未调整模型：在挪威队列中，父亲在精子发育期内服用二甲双胍的后代发生先天畸形的风险为5.0%，而未服用二甲双胍的父亲的后代发生风险为3.9%。相对风险比（RR）为1.29（95% CI: 1.07-1.55）。类似地，在台湾队列中，二甲双胍服用组后代的先天畸形发生率为3.4%，未服用组为3.1%，RR为1.08（95% CI: 0.99-1.17）。

- 限制患有2型糖尿病的父亲：挪威队列的RR为1.20（95% CI:0.94-1.53），而台湾队列为0.93（95% CI:0.80-1.07）。

- 限制患有2型糖尿病的父亲并调整倾向评分权重：挪威队RR降为0.98（95% CI:0.72-1.33），台湾队列RR为0.87（95% CI: 0.74-1.02）。

- 汇总结果：两地合并后的加权RR为0.89（95% CI: 0.77-1.03），提示二甲双胍服用与先天畸形风险之间无显著关联。

精子发育期间父亲服用二甲双胍与先天性畸形风险之间的关系

3. 器官特异性畸形风险

在器官特异性畸形的分析中，挪威和台湾队列均未观察到父亲服用二甲双胍对后代任何器官系统特异性畸形风险的显著增加。

2型糖尿病父亲服用二甲双胍与特定器官先天性畸形风险

4. 同胞匹配比较和敏感性分析

- 同胞匹配比较：为了进一步控制遗传和环境因素可能对研究结果的影响，研究进行了同胞匹配比较。在挪威队列中，纳入76对同胞（每对同胞中一例暴露于二甲双胍，一例未暴露），调整后的RR为0.83（95% CI: 0.43-1.59）。台湾队列中，纳入581对同胞，调整后RR为0.84（95% CI: 0.68-1.04）。

- 敏感性分析：与上述结论一致，父亲在精子发育期间服用二甲双胍与后代先天性畸形的风险无关。

敏感性分析结果

讨 论

该研究首次通过跨国数据对二甲双胍与后代先天畸形之间的关系进行详细分析，发现父亲在备孕期服用二甲双胍并未显著增加后代任何先天畸形的风险。与早期的丹麦研究相比，结果差异可能源于本研究在统计模型中更全面地控制了混杂因素，如糖尿病严重程度、伴随疾病及母亲特征等。此外，配对分析进一步支持了结果的可靠性，表明遗传和家庭环境因素的影响有限。

 总 结

总体而言，无论是在总体先天畸形风险还是器官特异性畸形风险分析中，研究均未发现父亲在精子发育期内服用二甲双胍会显著增加后代先天畸形的风险。配对分析和敏感性分析进一步支持了这一结论，这为育龄男性糖尿病患者服用二甲双胍提供了安全性参考依据。

参考文献

1. Wensink MJ, Lu Y, Tian L, et al. Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring: A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 May;175(5):665-673.doi:10.7326/M21-4389.

2. Lin-Chieh Meng, Marleen M H J van Gelder, Hui-Min Chuang, et al. Paternal metformin use and risk of congenitalmalformations in offspring in Norway and Taiwan: population-based, cross-national cohort study. BMJ 2024;387:e080127. doi:10.1136/bmj-2024-080127.