结直肠癌肺转移切除术：时机、原因与方法

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球男性和女性中第三常见的癌症，约占新发病例的8%，并在癌症相关死亡原因中排名第三。大约20%的CRC患者在诊断时已经存在转移，而在接受最初局限于局部疾病的治疗后，有40%的患者会出现复发，其预后较差，即使有新的系统治疗选择，五年生存率仍不足20%。肺是CRC最常见的转移部位之一。因此，对于CRC肺转移的临床处理是胸外科医生和CRC肿瘤学家面临的重要问题。

一、CRC转移的生物学和生理病理学

CRC的转移具有肿瘤内异质性，即同一原发肿瘤内存在不同亚群的癌细胞，这些细胞在转移能力上表现出不同的水平。转移的发展是由那些能够完成多阶段转移级联过程中所有步骤的细胞经过选择性扩散而来。这种选择可能是随机发生的，也可能是在主要系统治疗（如化学治疗或生物治疗）后生物压力的结果。转移性肿瘤细胞必须穿透基底膜基质，进入血液或淋巴管，并传播到远处器官，如肝脏和肺部。这些细胞首先粘附于目标器官的内皮细胞，然后穿过血管壁，侵入器官实质。在CRC中，肝脏和肺部是最常见的转移靶器官，这与靶器官解剖、血流或扩散至肝脏和肺的循环肿瘤细胞总量并无严格关系。

二、结直肠癌肺转移切除术的历史

CRC肺转移切除术的历史可追溯至1954年，当时Wangensteen等人首次描述了对胃癌和结直肠癌患者进行的“二次探查”腹腔镜手术。在1970年代初，尽管存在争议，但有报告称采用二次探查策略在整体生存率方面取得了鼓舞人心的结果。随后，对于在没有复发证据的情况下是否进行额外手术的争议持续存在。在肺转移切除方面，国际肺转移登记处是一个关键的里程碑，它包括了来自18个中心的5206例转移切除手术，其中CRC的肺转移切除显示了最佳的长期结果。这些发现为CRC肺转移切除的日常临床实践奠定了基础。

三、最新技术

在处理转移性结直肠癌（mCRC）时，欧洲医学肿瘤学会（ESMO）指南对寡转移疾病的定义与以下条件有关：1）通常有一到五个转移灶，偶尔更多，当根治性切除是可行时，偶尔会有更多转移灶；2）最多两个转移区域；3）原发肿瘤得到控制，理想情况下被根治性切除；4）所有检测到的转移灶都应能够通过局部治疗得到安全的治疗。这个定义依赖于影像学发现和临床评估，目前不考虑生物学特征。

在绝大多数情况下，mCRC 的第一种治疗方法是全身性诱导治疗，其反应等级或稳定程度是预后良好的有效预测指标，从而进一步支持在某种巩固治疗中通过局部治疗进行额外的局部区域控制。对于有限转移疾病的局部控制，即使在寡进展疾病的情况下也可以考虑，目的是根除对系统治疗无反应的细胞克隆。手术切除是可切除寡转移疾病的金标准方法，但对于不能手术的患者，立体定向放射治疗（SBRT）或消融治疗（如RFA或MWA）也是选择之一。COLLISION试验证明，热消融治疗小肝癌不逊于手术切除。作为多模式治疗方法的一部分，对于广泛疾病的患者，局部治疗旨在改善长期生存率和无进展生存期，但很少作为治愈方法。

四、CRC肺转移的分类

CRC肺转移的分类基于从CRC诊断到肺转移出现的时间，分为同步或异时转移。同步转移在CRC诊断时发现，而异时转移在诊断后发现。肺转移还可分为初始转移（肺部为首个远处转移部位）和非初始转移（在其他器官转移后出现的肺部病变）。根据肺部是否为唯一受影响的器官，肺转移可定义为孤立性或非孤立性。在被诊断出初始肺转移的患者中，孤立性肺转移的情况在38-45%的病例中观察到，其中大约只有三分之一适合进行根治性肺转移切除。预测CRC肺转移的风险因素包括患者年龄超过70岁、双侧肺结节、在CRC诊断后发展的肺结节、疑似胸膜病变的胸腔积液、原发肿瘤位于直肠中段或下段、呈现血管侵犯的晚期CRC、N+病变、较高的术前癌胚抗原（CEA）水平、CRC出现 KRAS突变以及同步或同步肺外转移。

五、外科治疗的作用

在被诊断出CRC肺转移的患者中，大约9%-12%适合进行包括手术切除、立体定向放射治疗（SRS）或消融疗法在内的根治性局部治疗。尽管缺乏随机对照试验的明确证据，手术切除仍被认为是最有效的治疗选择，报道的切除转移性肺病变后的5年生存率在35%到70%之间。对于适合肺转移切除术的患者，推荐采取积极的外科手段。

六、手术切除的原则

治疗CRC肺转移的手术原则包括实施亚肺叶切除术，如楔形切除、节段切除和肺肿瘤切除，这些是最常见的手术程序。在特定情况下，可能需要进行标准肺叶切除。术前影像未发现病理性淋巴结时，可以省略淋巴结清扫；若有疑似淋巴结受累，则应考虑淋巴结取样或活检。N2和N1淋巴结受累对生存期有显著负面影响，术前确认的淋巴结受累是手术切除的相对禁忌。

至少13%的患者在接受肺转移切除时发现有术前未显示的病理性淋巴结转移，这要求更准确的术前分期程序。对于可切除的肺转移，术前治疗有助于实现根治性切除并降低术后复发几率。不可切除的情况通常是由于肺实质内广泛的结节扩散，或其他需要大量肺实质切除的中心位置病变。患者的体能状态和术后并发症风险也应考虑在内。

当肺转移与其他转移部位同时存在时，应考虑其他部位作为治疗决策的主要因素。若肺和肝转移均适合局部治疗，应分阶段进行治疗，并在治疗前后进行六个月的系统性治疗。若只有肝转移可切除，则应进行肝脏转移的局部治疗。若均不可切除，则仅进行系统性治疗。对于单一肺转移，消融疗法（如射频或热消融）是首选，尤其是当目标病变位于肺的外围部分时；若病变位于肺门区或靠近血管，则应考虑SRS。

七、晚期疾病的系统治疗

系统治疗分为潜在可切除疾病（转换疗法）和非可切除疾病（姑息疗法）。肿瘤的分子特征，如基线RAS/BRAF状态和MMR状态，与转移性特征、可切除率和生存率相关。对于晚期疾病的治疗，中位生存时间与治疗选择密切相关。在RAS/BRAF野生型的左侧肿瘤患者中，首选化疗双药联合抗EGFR单克隆抗体。FIRE-3试验评估了转换疗法，显示手术切除的患者生存期显著增加。尽管辅助化疗在III期结直肠癌中是标准实践，但在IV期CRC中，其效果仍有争议。目前缺乏随机临床试验比较手术与新辅助或辅助化疗联合手术的疗效。对于肝转移切除后的患者，系统治疗的数据更为充分，但结果不一致。围手术期化疗在某些情况下对生存参数有良好影响。对于MSI或MMR缺陷型结直肠癌患者和BRAF突变患者，免疫检查点抑制剂和靶向药物的使用可能会扩展手术方法。

结论

肺转移切除的肿瘤学基石包括：原发癌已成功切除或可进行根治性切除；没有其他无法切除或适当控制的胸外转移；患者的心肺功能和表现状态不是肺外科切除的禁忌症；没有具有较低发病率和类似肿瘤学结果的非手术替代选项。

参考文献

【1】Petrella F, Danuzzo F, Sibilia MC, et al. Colorectal Cancer Pulmonary Metastasectomy: When, Why and How. Cancers (Basel). 2024;16(7):1408. Published 2024 Apr 3. doi:10.3390/cancers16071408