阿尔茨海默病：21世纪公共健康过去、现在与未来的挑战

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）作为21世纪最严峻的公共健康挑战之一，对个体、家庭乃至整个社会造成了巨大的情感与经济负担。随着全球人口老龄化的加剧，预计到2050年，AD患者将达到106.8亿，这一数字的增长迫切要求我们深入研究其复杂的神经退行性机制，并探索创新的研究和干预途径。本文将为医生群体综述提供关于AD的核心内容概述，包括疾病机制、风险因素、当前治疗策略以及未来的研究方向。

一、疾病机制

AD是一种蛋白质构象疾病，主要由正常可溶性蛋白的异常处理和聚合引起。AD的特征是细胞外的淀粉样β斑块和细胞内的神经纤维缠结，导致神经元死亡和突触丢失，进而引发认知功能逐渐下降。淀粉样β假说认为AD由淀粉样β的堆积引起，导致突触功能障碍和神经退行。

二、淀粉样β途径

淀粉样β途径是AD的关键病理机制之一。该途径涉及淀粉样前体蛋白（APP）的异常裂解，产生淀粉样肽β（Aβ）。Aβ从APP衍生而来，形成细胞外的淀粉样斑块，这些斑块在AD中的堆积导致突触功能障碍和神经退行。APP的裂解有两种途径：非淀粉样生成途径和淀粉样生成途径。在非淀粉样生成途径中，α-分泌酶切割APP，产生可溶性APPα或更短的Aβ种类。而淀粉样生成途径则涉及β-和γ-分泌酶的连续切割，形成可溶性Aβ。Aβ的聚集状态多样，包括单体、寡聚体和原纤维，最终形成纤维并积累成斑块。其中，可溶性Aβ寡聚体被认为是AD中细胞毒性的主要介质，并可能通过类似朊病毒的机制传播。

三、2型糖尿病与AD的关系

2型糖尿病（T2DM）被越来越多地认为是AD的一个潜在疾病途径。T2DM是一种复杂的代谢紊乱，特征为高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损和最终的胰岛β细胞死亡。在T2DM的背景下，胰岛β细胞对胰岛素抵抗反应过度分泌胰岛素，导致高胰岛素血症，这与AD风险增加有关。胰岛素不仅在外周代谢中发挥作用，还作用于中枢神经系统中的胰岛素受体，尽管这些脑内胰岛素受体的具体作用机制尚不明确。胰岛素对胆碱能系统有确定的影响，并在调节突触密度、调节电路功能和突触可塑性方面起关键作用。高胰岛素血症和脑胰岛素受体功能障碍都与衰老过程和AD的发病机制有关。

四、乙酰胆碱酯酶抑制

AD的最初因素之一是乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制。AChE有两种形式：乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，前者存在于大脑和神经突触中。乙酰胆碱（ACh）是重要的神经递质，对学习和记忆至关重要。胆碱能假说认为，AD中由于AChE的增加导致乙酰胆碱水平下降，这种减少影响脑功能，并促进Aβ聚集，形成老年斑。因此，抑制AChE是治疗AD的一个有前景的方法。

五、Tau蛋白

六、Tau蛋白在AD的病理中扮演重要角色，它可能是关键的疾病机制。正常情况下，tau蛋白与微管蛋白结合，帮助维持微管结构，对神经完整性和功能至关重要。在AD中，tau蛋白的异常磷酸化导致其与微管的相互作用破坏，引起微管结构改变。此外，异常磷酸化的tau蛋白倾向于自聚合，形成神经纤维缠结（NFTs），这是AD的特征，与神经损伤和认知衰退密切相关。

七、疾病危险因素

AD的危险因素多种多样，包括不可控因素和可修改的生活方式因素。年龄是不可控因素中最重要的，随着年龄的增长，AD的发病风险显著增加。血管疾病，包括高血压、心脏病、动脉粥样硬化和脑淀粉样血管病，与AD的发展有关。脑血管功能障碍（CVDs）如皮质梗死、微出血等，也在AD中起到关键作用，它们可能降低个体发展AD痴呆的阈值。

此外，癫痫被认为是AD的一个风险因素，因为癫痫和AD之间存在共同的病理特征，如β-淀粉样蛋白的堆积。唐氏综合症（DS）患者由于APP基因的三倍体，有更高的AD易感性，DS患者中约40%-80%会在五十至六十岁之间发展出类似AD的痴呆症状。遗传因素也与AD有关，早发性家族性AD与APP、, Presenilin 1 (PSEN1),和Presenilin 2（PSEN2）基因相关，而 Apolipoprotein E（APOE）基因与晚发性散发性AD有关。这些基因的变异可能影响个体对AD的易感性。

七、生活方式的影响

生活方式因素对AD的风险有显著影响。不健康的饮食、睡眠不规律、缺乏体力活动、吸烟和饮酒都被认为是AD的风险因素。社会行为，如长期隔离和孤独，也会导致认知能力下降，增加AD的风险。地中海饮食（MeDi）因其低饱和脂肪、高不饱和脂肪的摄入模式，被认为可以降低AD的风险。然而，MIND饮食（结合了MeDi和DASH饮食）的研究并未发现其对降低痴呆风险有显著影响。睡眠问题，如昼夜节律失调，与约44%的AD患者相关。此外，长期大量饮酒与认知能力下降有关，可能是AD发展的一个促进因素。

八、目前的治疗策略

AD的当前治疗策略主要集中于缓解症状和减缓疾病进展。治疗分为药物治疗和非药物治疗两大类：

1. 药物治疗

包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、加兰他敏和利伐斯的明），这些药物基于胆碱能假说，通过增加突触中的乙酰胆碱可用性来延迟AD的症状。另一种药物治疗是N-methyl-D-aspartate（NMDA）受体拮抗剂（如美金刚），它通过抑制过量的谷氨酸信号传递来减少兴奋毒性，从而保护神经功能。

2. 非药物治疗干预

九、包括生活方式的改变，如体力活动和认知刺激计划，这些方法有助于改善身体功能、减轻神经精神症状，并可能减缓功能衰退。然而，这些治疗的效果证据尚不充分，需要更多的研究来确定其有效性。

十、未来治疗策略

未来需针对AD的多种病理生理步骤，旨在减缓或停止疾病进展。这包括抗淀粉样蛋白治疗、抗tau蛋白治疗、药物再利用以及针对胰岛素抵抗的抗糖尿病药物。特别是FDA批准的仑卡奈单抗（Lecanemab）作为首个减缓AD进展的疾病修饰药物，为未来治疗提供了新的希望。

十、疾病修饰治疗策略

AD的疾病修饰治疗策略正在积极探索中，目的是减缓疾病进展或停止认知衰退。这些策略包括：

1. 抗淀粉样蛋白治疗

基于淀粉样β（Aβ）假说，研究集中在阻止Aβ的异常处理和积累。这包括使用抗Aβ抗体清除已形成的Aβ沉积物，以及通过β/γ-分泌酶抑制剂来抑制Aβ的异常产生。

2. 抗tau蛋白治疗

鉴于tau蛋白病理与AD的临床症状紧密相关，研究者正在探索多种抗tau策略，包括抑制tau蛋白的聚集、稳定微管、调节激酶和磷酸酶以及促进蛋白质清除。

3. 药物再利用

考虑到新药开发的时间和资源投入，研究者正在探索将已批准用于其他疾病的药物用于AD治疗的可能性。这些药物的安全性和药代动力学特性已知，可以加快治疗AD的有效药物的发现。

4. 抗糖尿病药物

鉴于大脑胰岛素抵抗在认知缺陷中的潜在作用，抗糖尿病药物的再利用成为一个新兴领域。例如，鼻腔胰岛素、二甲双胍、PPAR-γ激动剂和GLP-1激动剂如索马鲁肽在临床前研究中显示出改善认知功能的潜力。

这些策略代表了AD治疗的未来方向，旨在提供比现有对症治疗更根本的疾病修饰效果。尽管这些治疗手段充满希望，但它们仍处于研究和开发阶段，需要更多的临床试验来验证其安全性和有效性。

结论

AD作为一种以记忆丧失、行为变化和功能衰退为特征的疾病，迫切需要新的有效治疗方法。随着全球人口的迅速老龄化，这种疾病的经济负担也在急剧增加。虽然目前的治疗可以帮助管理症状，但它们未能改变疾病的进程。仑卡奈单抗作为首个减缓疾病进展的疾病修饰药物，获得了FDA的完全批准，为未来的治疗带来了希望。同时，针对AD发病机制不同步骤的治疗策略正在探索中，而药物再利用则比传统药物开发更快地带来有效的治疗选择。

参考文献

【1】 Vejandla, Bhuvanasai et al. “Alzheimer's Disease: The Past, Present, and Future of a Globally Progressive Disease.” Cureus vol. 16,1 e51705. 5 Jan. 2024, doi:10.7759/cureus.51705