风靡全球的减肥药GLP-1 RA能防癌吗？

GLP-1 RA类药物的“风靡”之路

近年来，减肥药物的“风靡“程度几乎达到了前所未有的高度，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）无疑是最耀眼的明星，它的问世标志着一个重大的进步。以司美格鲁肽为代表的GLP-1 RA类药物，不仅帮助全球数以百万计的糖尿病患者成功控制血糖，还带来了令人惊艳的减肥效果。今年，司美格鲁肽已在我国正式获批用于体重管理，这意味着全球首个用于长期体重管理的GLP-1 RA类药物正式进入中国市场。同时，随着临床试验和基础研究的深入，GLP-1 RA类药物的适应症不断扩展，其可能的附加益处也逐渐显现，推动着全球医学界对它的关注与探索。

然而，目前GLP-1 RA类药物在影响和降低癌症风险发生方面的潜力，仍是一个新兴且备受争议的研究领域。

GLP-1 RA类药物的作用机制与潜在抗癌机制

GLP-1 RA类药物通过模拟肠促胰岛素激素GLP-1的作用，增强胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素的释放，进而改善血糖控制。已有大量研究结果证实，GLP-1 RA类药物在降糖作用之外还具有心脏、代谢获益，随着对GLP-1 RA类药物机制的发掘，研究者还发现其与改善胰岛素抵抗和炎症相关，对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、多囊卵巢综合征（PCOS）等疾病具有潜在获益。

因此，其在体重管理和血糖控制等疾病中的卓越表现，为其可能的抗癌作用提供了基础，包括：

1. 代谢调节与体重控制：肥胖是多种癌症的高危因素。通过减轻体重，GLP-1 RA类药物可能间接降低肥胖相关癌症的发病风险。

2. 抗炎与免疫调节：GLP-1 RA类药物可改善慢性炎症和氧化应激，优化机体免疫微环境，从而可能抑制癌症的发生与发展。

3. 细胞凋亡与抗肿瘤增殖：一些体外研究表明，GLP-1 RA类药物可能通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖，发挥直接抗癌作用。

临床研究与证据分析

理论上，任何能够导致持续减重的药物都可能降低与肥胖相关的癌症风险，近期发表的一些研究也支持了该观点：

● 近期，发表在JAMA Network Open的回顾性大型队列研究，基于美国全国多中心电子健康记录（EHR）数据库，分析了1651452名2型糖尿病患者的癌症风险，探讨了GLP-1 RA类药物与13种肥胖相关癌症（OACs）的发病风险之间的关联。研究结果显示，与胰岛素相比，GLP-1 RA类药物显著降低了10种癌症的风险，包括胆囊癌（HR=0.35, P<0.05）、脑膜瘤（HR=0.37, P<0.05）、胰腺癌（HR=0.41, P<0.001）、肝细胞癌（HR=0.47, P<0.001）、卵巢癌（HR=0.52, P<0.05）、结直肠癌（HR=0.54, P<0.001）、多发性骨髓瘤（HR=0.59, P<0.001）、食管癌（HR=0.60, P<0.05）、子宫内膜癌（HR=0.74, P<0.05）和肾癌（HR=0.76, P<0.05）（图1），但在乳腺癌和甲状腺癌中未观察到显著风险下降。该研究提供了GLP-1 RA类药物在特定OACs预防中的潜在益处的初步证据，结果显示GLP-1 RA类药物在胆囊癌、胰腺癌和肝癌等多种癌症中的风险显著降低，尤其在与胰岛素对比时这些癌症风险下降幅度超过50%，支持在高风险人群中进一步开展基础和临床研究。

图1 GLP-1 RA类药物与胰岛素治疗患者中13种肥胖相关癌症的风险比较

● 同样，近期的一项系统性回顾和Meta分析，研究了GLP-1 RAs在2型糖尿病患者中降低肝细胞癌（HCC）风险的效果。结果显示，与使用胰岛素或未使用GLP-1 RA的患者相比，GLP-1 RA治疗2型糖尿病患者，显著降低了HCC风险（合并HR = 0.41, 95% CI: 0.28 - 0.55）（图2）。研究表明，GLP-1 RA类药物通过改善肝脏脂肪沉积和炎症，可能在一定程度上预防HCC的发展，在2型糖尿病患者中提供对HCC的保护作用。

图2 使用GLP-1 RA类药物与未使用患者或使用胰岛素治疗患者中肝细胞癌（HCC）风险的合并危险比（HRs）

科学探索与谨慎实践

综上，GLP-1 RA类药物作为一种多功能代谢调节剂，展现出对多种肥胖相关癌症的保护作用。然而，现有证据尚不足以支持其作为癌症预防的常规手段，未来仍需进一步的大规模随机对照等试验来验证其抗癌潜力。

同时对于一些患者应慎用或者禁用GLP-1 RA类药物，我国2023版《胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物用药指导》中建议：对于慢性胰腺炎患者，应慎用GLP-1 RA类药物。若新诊断出慢性胰腺炎，应谨慎使用；若诊断为急性胰腺炎，应立即停用。此外，GLP-1 RA类药物不可用于1 型糖尿病患者以及糖尿病酮症酸中毒患者。并指出GLP-1 RA类药物禁用于有甲状腺髓样癌既往史或家族史的患者。

因此，在临床的实际应用中，临床医生应综合权衡使用GLP-1 RA类药物的利弊，制定个体化治疗方案。

参考文献：

1. 中华医学会内分泌学分会,中华医学会糖尿病学分会. 胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识. 中华内科杂志. 2020;59(11):836-846.

2. 司海娇, 肇丽梅, 等. 胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物用药指导. 中国药房. 2023; 34(11): 1281-1292.

3. Wang L, Xu R, Kaelber DC, Berger NA. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and 13 Obesity-Associated Cancers in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2024;7(7):e2421305.

4. Shabil M, Khatib MN, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma with Glucagon-like Peptide-1 receptor agonist treatment in patients: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocr Disord. 2024 Nov 18;24(1):246.