揭开艾滋病毒关键蛋白的“真相”

来自美国国家卫生研究院、耶鲁大学和韦尔·康奈尔医学院研究人员发明了一项新技术，这项新技术使得研究人员第一次看到了人类免疫缺陷病毒（HIV）表面包膜蛋白的动态过程及HIV蛋白构象的三维结构。这一成果为设计有效的艾滋病疫苗奠定基础。相关结果同时发表在《科学》和《自然》杂志上。

研究人员表示：“该技术有望为预防HIV感染开辟新的途径。”通过可视化HIV的运动过程，可以实时观测病毒表面蛋白的行为，从而告知我们如何预防病毒侵入人体细胞。《科学》上的论文显示出该技术能够展现出病毒表面蛋白的实时动态图像，研究人员正计划筛选出有效的药物和抗体来关闭该过程。《自然》上的论文描述了HIV蛋白构象的三维结构。

艾滋病病毒表面有一些突起，这是它感染人体细胞的关键。目前，全世界共有7500万人感染。因此急需开辟预防HIV感染的新途径。艾滋病病情目前可利用抗逆转录病毒药物控制，但无法治愈，也没有有效疫苗。许多专家认为，只有开发出有效疫苗才能终结艾滋病的流行。如果这项技术能够有效的预防HIV感染，那么它也可能“解码”其它病毒的感染过程。

参与研究的美国国家卫生研究院艾滋病研究专家表示，以前设计疫苗“完全是盲目地在那做”，而现在相当于“知道了这个逃犯长什么样”，所以“抓获”它的可能性很大，有可能导致有效疫苗的诞生。

在《科学》杂志上的论文中，研究人员通过一项改进的成像技术，即单分子荧光共振能量转移（smFRET）成像技术观察病毒的行为。他们将荧光分子（科学家们把它比作灯塔）插入病毒包膜中，当病毒蛋白构象发生变化时，根据“灯塔”之间距离的变化，通过smFRET成像技术就可以观察到分子之间是如何运动的。

研究小组使用该技术研究了与HIV感染人体免疫细胞密切相关的CD4受体蛋白。HIV的包膜由紧密相连的gp12和 gp41三聚体组成，在CD4细胞表面像一朵花一样盛开。gp41亚单位的暴露与HIV的感染密切相关。每个HIV病毒粒子的表面都有10-20个这样的三聚体，它们快速变化，从而躲过了正常的免疫反应。

运用这项新技术，研究人员观察到病毒粒子的gp120蛋白的形状在不断变化，而此前许多科学家认为的只有当HIV遇到CD4阳性细胞时，它的结构才会变化。

艾滋病病毒表面突起由gp120和gp41两种蛋白构成，它们形成了一个三聚体，其中gp120主要是与人体细胞表面蛋白结合，而gp41则参与把病毒遗传物质转入人体细胞。

HIV选择性的侵犯带有CD4分子的细胞，细胞表面CD4分子是HIV受体，通过HIV囊膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后，gp120构像改变使gp41暴露，同时gp120-CD4与靶细胞表面的趋化因子CXCR4或CXCR5结合形成三分子复合物。gp41在其中起着桥的作用，利用自身的疏水作用介导病毒囊膜与细胞膜融合，最终造成细胞被破坏。

gp120和gp41形成的突起就像一个“变形金刚”，在不同环境下呈现为不同形状，在与人体细胞融合前后以及融合过程中的形状完全不同。对于免疫系统来说，艾滋病病毒就是一个永远在动的靶位。这种动态变化是此前艾滋病疫苗失败的原因之一。

随后的研究中，研究人员引入CD4细胞，运用smFRET成像技术观察到了抗体是如何有效的阻止gp120的打开。此外，运用目前正在开发的一种用于预防HIV感染的小分子也观察到了与抗体引发的同样的现象。

以前的研究已经解析出gp120的核心结构和gp41的“融合后”结构，但对疫苗设计至关重要的病毒突起的“融合前”结构和形状一直未能获得突破。最新研究从原子水平上成功解析了完整的gp41“融合前”结构，从而第一次解析出艾滋病病毒突起在与人体细胞融合前的结构形状。

研究人员还用一种叫“荧光能量共振转移”的方法标记病毒表面的突起，进一步研究其感染人体细胞前后的变化。结果表明，这种突起需要处于一种“开放状态”，才能感染人体细胞。不过，它多数时间都处于“闭合状态”。由于只有少数有效抗体能将病毒“锁”在“闭合状态”，且“开放状态”是短暂的，因而人体免疫细胞难以攻击艾滋病病毒。

去年11月，美国《科学》杂志也曾发表两篇论文，描述艾滋病病毒表面突起的结构。但这两篇论文得出的结构分辨率还不够高，仅大致能看出是什么模样，而gp41的结构完全没有解析出来。

新成果为下一步疫苗开发提供了最基本的靶点，有了艾滋病病毒表面突起的结构，可以在原子水平上设计一些化学修饰，把结构稳定在融合前的状态，不让它变化，这就会增加疫苗成功的机会。

吉利德4款抗病毒药在中国获批

目前，吉利德在艾滋病领域的4个创新药已全部进入中国，实现与全球同步。4个抗艾新药包括捷扶康（艾考恩丙替片）、达可挥（恩曲他滨丙酚替诺福韦片）、舒发泰（恩曲他滨替诺福韦片），以及2019年初上市的必妥维（比克恩丙诺片），覆盖了从暴露前预防、暴露后预防（PEP）到单一片剂（STR）治疗的综合方案。值得一提的是，必妥维在中国获批的时间仅比美国晚了一年左右，而且必妥维在2022年初进入中国国家医保目录，成为广大平民能用得起的好药。