房颤背后的基因风暴：JAMA子刊揭示TET2和ASXL1突变的秘密

研究表明，随着年龄的增长，造血干细胞中的获得性基因突变逐渐积累，某些突变克隆因具备生存优势得以扩增并进入外周血，这一过程被称为不确定潜能克隆造血（CHIP）。过去的研究主要将CHIP与血液恶性肿瘤风险联系在一起，如CHIP可以通过改变DNA损伤应答、改变转录程序、改变表观遗传学等增加恶性疾病的患病风险，显著升高携带者血液系统恶性肿瘤的发病率。但近年来，越来越多的证据表明CHIP可能在心血管疾病中扮演重要角色。然而，CHIP与房颤的关联性尚未被系统研究。

在《美国医学会杂志》(JAMA) 子刊最新发表的研究中，一项开创性研究揭示了CHIP与房颤之间的惊人关联。尽管人类衰老常伴随慢性炎症状态，称为“炎症性衰老”，然而这种状态如何与房颤的高发病率联系起来，至今未有定论。此次研究利用动脉粥样硬化风险社区（Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC）研究和英国生物银行（UK Biobank, UKB）两个大型群体队列数据，首次探讨了CHIP中特定基因突变（如TET2和ASXL1）与房颤、炎症和心脏结构变化之间的复杂关系。这项研究为我们提供了一个全新的视角，帮助理解克隆性造血如何通过炎症和心脏重塑途径，增加房颤的风险。

一、 研究方法

研究分析了来自ARIC和UKB两大队列的成人数据，探讨CHIP与房颤之间的关联。ARIC队列于1987-1989年间在美国四个社区招募，UKB队列于2006-2010年在英国招募。研究排除了在基线时有性别不一致、血液恶性肿瘤、二尖瓣狭窄或二尖瓣手术史的参与者。在UKB中，还排除了患有肥厚型心肌病和先天性心脏病的参与者。CHIP的识别基于外周血DNA的外显子测序数据，使用GATK MuTect2突变检测工具，聚焦于促进造血干细胞克隆扩增的特定基因变异，变异等位基因频率（VAF）≥2%被定义为CHIP，≥10%则定义为大CHIP。

主要结局事件为新发的房颤，ARIC通过心电图、医院出院诊断和死亡证明确认，UKB通过访谈和住院ICD-9/ICD-10代码确认。使用多变量Cox比例风险模型调整了多种混杂因素，包括年龄、性别、种族、中心、高血压、估算肾小球滤过率、糖尿病、吸烟状态、饮酒、体重指数、冠心病和心力衰竭。通过逆方差加权法进行汇总风险比（HR）分析。

二、 研究结果

1. 基线特征和CHIP频率

研究纳入了199,982名成人参与者，来自ARIC（4,131名，占2.1%）和UKB（195,851名，占97.9%）队列。在ARIC队列中，4131名参与者中1019名（24.7%）存在任何类型的CHIP，478名（11.6%）具有大CHIP。DNMT3A、TET2和ASXL1变异的携带者分别占11.8%、5.6%和2.2%。这些基因变异与房颤风险增加有关，特别是大型TET2和ASXL1 CHIP，可能为心血管疾病的风险分层和个体化治疗提供新的生物标志物。

2. 房颤的累积发病率

排除了2,767名基线时已有房颤的参与者后，在剩余的197,209名参与者中，ARIC队列中位随访时间为7.0年（IQR=5.3-7.7），UKB队列中位随访时间为12.2年（IQR=11.3-13.0），分别发生了417和8,938例新发房颤事件。每1000人/年房颤事件发生率在无CHIP、CHIP和大CHIP的参与者中分别为：ARIC队列为15.1（95% CI: 13.3-16.9）、18.4（95% CI: 14.8-22.0）和20.8（95% CI: 15.1-26.5）；UKB队列为3.8（95% CI: 3.7-3.9）、5.3（95% CI: 4.9-5.7）和5.8（95% CI: 5.2-6.4）。在DNMT3A、TET2和ASXL1携带者中，ARIC队列的房颤发生率分别为15.1（95% CI: 10.4-19.7）、24.8（95% CI: 15.9-33.7）和34.0（95% CI: 15.5-52.5）；UKB队列为5.0（95% CI: 4.5-5.4）、6.3（95% CI: 5.3-7.3）和9.3（95% CI: 7.0-11.6）。

3. CHIP与房颤的关联

在综合分析的全调整模型中，与无CHIP相比，大CHIP的存在与房颤相关（HR=1.12，95% CI, 1.01-1.25，P=0.04），而任何CHIP的存在与房颤则无显著关联（HR=1.02，95% CI, 0.94-1.11，P=0.57）。基因特异性分析显示，DNMT3A与房颤无关联；然而，任何TET2 CHIP（HR=1.18，95% CI, 1.01-1.38，P=0.04）、大TET2 CHIP（HR=1.29，95% CI, 1.05-1.59，P=0.02）、任何ASXL1 CHIP（HR=1.33，95% CI, 1.02-1.73，P=0.03）和大ASXL1 CHIP（HR=1.45，95% CI, 1.02-2.07，P=0.04）与房颤风险增加有关。

4. CHIP与炎症标志物

在ARIC队列中，CHIP携带者和无CHIP参与者的高敏C-反应蛋白（hs-CRP）和白细胞介素-18（IL-18）水平相似。白细胞介素-6（IL-6）水平在无CHIP与大DNMT3A或ASXL1 CHIP参与者间相似，但在大TET2 CHIP参与者中显著增加（中位数4.19 pg/mL vs 2.91 pg/mL，P=0.004）。仅IL-6水平与房颤独立相关（HR=1.26，95% CI: 1.13-1.41，P=6.3 × 10⁻⁵）。

基于CHIP状态和驱动基因变异的房颤的无事件存活Kaplan-Meier曲线

图A和B，根据CHIP状态显示了无CHIP的个体、具有小CHIP的个体和具有大CHIP的个体的AF无事件存活情况。

图C和D，根据驱动基因显示了无CHIP的个体、具有DNMT3A基因变异的个体、具有TET2基因变异的个体和具有ASXL1基因变异的个体的AF无事件存活情况。

5. CHIP与心脏生物标志物

在ARIC队列中，无CHIP与大CHIP（由DNMT3A、TET2或ASXL1驱动）参与者的高敏肌钙蛋白I （hs-TnI）和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平相似，但大ASXL1 CHIP参与者的高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）水平显著增加（中位数14.00 ng/L vs 10.00 ng/L，P<0.001）。

6. CHIP与心脏超声检查的心脏重塑

在没有CHIP和具有大片段DNMT3A、TET2或ASXL1 CHIP的参与者之间，左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期容积指数（EDVi）、左心室收缩末期容积指数（ESVi）和左心房直径指数（LADi）相似。没有CHIP和具有大片段ASXL1 CHIP的参与者之间，左心室质量指数（LVMi）相似。没有CHIP的参与者和具有大片段ASXL1 CHIP的参与者的LVMi中位数（IQR）分别为75.87（65.38-89.15）g/m²和87.39（72.50-112.94）g/m²。

7. TET2/ASXL1状态和生物标志物水平对房颤发生率的影响

在没有CHIP的参与者中，IL-6是唯一与新发房颤相关的炎症标志物。没有CHIP的参与者中，IL-6水平低和IL-6水平高的新发房颤的每1000人/年发生率分别为11.18（95%CI: 9.00-13.36）和17.93（95%CI: 14.97-20.89）。所有心脏生物标志物都与房颤的发生率相关。例如，没有CHIP的参与者中，hs-TnI水平低和hs-TnI水平高的新发房颤的每1000人年发生率分别为9.41（95% CI：7.41-11.41）和16.28（95% CI：7.07-25.49）；具有大片段TET2/ASXL1 CHIP的参与者中分别为23.01（95%CI：19.66-26.36）和34.90（95%CI：21.48-48.31）。在心脏超声检查中，与预期一样，LVMi和LADi较大的个体具有较高的房颤发生率；然而，在具有大片段TET2/ASXL1 CHIP的参与者中，LVEF较高的个体具有较高的房颤发生率。

基于TET2/ASXL1状态、炎症标志物水平、心脏生物标志物水平以及超声心动图测量的新发房颤发生率

EDVi，左心室舒张末期容积指数；ESVi，左心室收缩末期容积指数；hs-CRP，高敏C-反应蛋白；hs-TnI，高敏肌钙蛋白I；hs-TnT，高敏肌钙蛋白T；IL-6，白细胞介素-6；IL-18，白细胞介素-18；LADi，左心房直径指数；LVEF，左心室射血分数；LVMi，左心室质量指数；NT-proBNP，N末端前B型钠尿肽。

三、讨论

这项研究揭示了大规模队列研究中常见的CHIP与房颤发生的独立关联，特别是TET2和ASXL1基因变异，而非DNMT3A。TET2基因变异与IL-6水平升高相关，而IL-6是房颤发生的独立预测因子。此外，大片段ASXL1 CHIP与hs-TnT水平升高和LVMi增加有关，这些都是心脏重塑的标志，与房颤风险增加有关。研究结果表明，CHIP可能通过炎症途径和心脏结构变化影响房颤的发生。这些发现在临床上具有重要意义，因为它们提示了CHIP在心血管疾病发展中的潜在作用。

研究还发现IL-6是与CHIP相关的炎症标志物中的一个关键因素，而IL-18和hs-CRP水平与CHIP之间没有明显关联。这表明，IL-6可能在介导CHIP与心血管疾病之间的关联中起到更重要的作用。这些结果强调了炎症在心血管疾病中的关键作用，尤其是在CHIP相关的机制中。

此外，研究指出尽管2%和10%的VAF阈值是任意的，但使用VAF作为CHIP负担的连续度量，其总体发现与分类分析一致。敏感性分析表明，房颤的发展可能独立于冠状动脉心脏病（CHD）和心力衰竭（HF）在TET2突变中观察到，但ASXL1则不然。这可能需要更大的样本量和不同的成像方式来进一步研究。

尽管研究结果有启发性，但也存在一些限制。两个队列之间存在人口学和临床差异，而且染色体测序的方法也有所不同。此外，虽然研究已经进行了全面的调整，但仍存在其他未能控制的潜在混杂因素，例如遗传因素和生活方式因素。此外，部分参与者的生物标志物数据有限，使得中介分析的可能性受到了限制。

结论

本研究提供了关于CHIP，特别是TET2和ASXL1基因变异与房颤风险之间关联的重要证据。这些发现为理解CHIP在心血管疾病发展中的作用提供了重要线索，并可能为未来的临床管理提供新的治疗靶点。然而，仍需要进一步的研究来验证这些发现，并探索潜在的干预措施以降低患者的心血管风险。未来的研究应考虑更广泛的遗传多样性，并进一步验证这些关联在不同人群中的一致性。

参考文献

【1】Saadatagah S, Naderian M, Uddin M, et al. Atrial Fibrillation and Clonal Hematopoiesis in TET2 and ASXL1. JAMA Cardiol. 2024;9(6):497-506. doi:10.1001/jamacardio.2024.0459.