NEJM重磅！女性心血管事件30年随访，炎症和脂质代谢比肩而立

心血管疾病（CVD）是全球女性的主要致死原因，尽管近年来诊疗技术取得长足进展，但在女性中的疾病识别和干预仍然不足。传统上，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）被视为主要的心血管风险因素，然而，近年来的研究表明，炎症标志物如高敏C反应蛋白（hs-CRP）和脂蛋白(a)（Lp（a））也在心血管疾病的发生中扮演重要角色。现有的指南已逐渐开始将这些生物标志物纳入心血管风险评估，但长期的预测数据仍然匮乏。

为了进一步探究这三大生物标志物对长期心血管风险的预测作用，最近发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项30年随访研究，分析了近3万名最初健康的美国女性数据。首次揭示了hs-CRP、LDL-C与Lp（a）三者联合预测长期心血管事件风险的独立作用。这一发现不仅支持了心血管疾病早期干预的重要性，还提示临床治疗应拓宽视野，综合多种生物标志物进行长期风险评估和干预，对于优化未来的预防策略和降低女性心血管疾病的发病率具有重要意义。

研究方法

该研究是一项前瞻性队列研究，地点为美国，研究时间从1992年至2023年，最长随访30年。研究纳入了27,939名美国女性健康专业人员，平均年龄为54.7岁，所有参与者在基线时提供了血液样本，并测量了hs-CRP、LDL-C和Lp（a）的水平。主要结局为首次发生的主要心血管事件，包括心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建或心血管病导致的死亡。次要结局为冠心病和卒中的个别发生情况。数据分析通过使用Cox比例风险模型评估生物标志物不同五分位间的风险差异，同时进行了多变量调整，包括年龄、血压、吸烟状态和糖尿病等因素。

研究结果

主要终点

在30年的随访期间（中位随访时间27.4年），共发生了3662例首次确认的主要心血管事件。对于三种生物标志物的基线水平增加的五分位分布，调整年龄和协变量后的首次心血管事件风险如下：

● hs-CRP：在五分位5与五分位1的比较中，风险比（HR）为1.70（95% CI, 1.52-1.90）

● LDL-C：HR为1.36（95% CI, 1.23-1.52）

● Lp（a）：HR为1.33（95% CI, 1.21-1.47）

同时调整了其他生物标志物后，观察到的每个五分位增加的风险比为：

● hs-CRP：HR为1.14（95% CI, 1.11-1.17）

● LDL-C：HR为1.08（95% CI, 1.05-1.10）

● Lp（a）：HR为1.06（95% CI, 1.03-1.08）

首次主要心血管事件的累积发病率

图中显示的是根据hs-CRP（Panel A）、LDL-C（Panel B）和Lp（a）（Panel C）基线水平从低到高的五分位数分组，调整年龄和竞争风险后，最初健康女性在30年内首次发生主要心血管事件的累积发病率

风险衰减和敏感性分析

随着时间的推移，hs-CRP和LDL-C的风险有轻微减弱。随访0至15年时，hs-CRP的每五分位风险比为1.17（95% CI, 1.13-1.21）；随访15至30年时为1.12（95% CI, 1.09-1.16）。

LDL-C在这两个时间段的风险比分别为1.13（95% CI, 1.09-1.17）和1.06（95% CI, 1.02-1.09）。但Lp（a）的风险则未随时间减轻。

冠心病与卒中

三种生物标志物（hs-CRP、LDL-C、Lp（a））均能预测30年内冠心病和卒中的风险。通过年龄调整和竞争风险调整的累计发病曲线显示，hs-CRP、LDL-C和Lp（a）的基线水平越高，冠心病和卒中事件的累积发生率也越高。

生物标志物对首次主要心血管事件累积发病率的联合效应

图中显示的是hs-CRP和LDL-C水平（Panel A）、hs-CRP和Lp（a）水平（Panel B）、以及LDL-C和Lp（a）水平（Panel C）对最初健康女性在30年内首次发生主要心血管事件的年龄调整和竞争风险调整后的累积发病率的联合效应。

联合作用

三种生物标志物对风险有独立贡献。对于基线水平位于五分位5的两种或三种标志物，风险增加尤为显著：

● 仅一种标志物在五分位5的参与者，其主要终点的HR为1.27（95% CI, 1.19-1.37）

● 两种标志物在五分位5的HR为1.66（95% CI, 1.51-1.83）

● 三种标志物均在五分位5时，HR为2.63（95% CI, 2.16-3.19）

生物标志物联合作用对首次重大心血管事件、冠心病和中风累积发病率的影响

图中显示了高敏C反应蛋白、低密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白(a)的联合作用对最初健康女性的首次重大心血管事件（A图）、首次冠心病事件（B图）和首次中风事件（C图）累积发病率的年龄调整和竞争风险调整的影响。结果根据基线时有零、一个、两个或三个生物标志物水平处于第五分位数的情况进行分类。每个图中的插图展示了在扩展的y轴上相同数据的变化。

敏感性分析

在研究开始时，只有少数参与者接受了他汀类药物治疗。敏感性分析通过截断数据（在首次报告他汀类药物处方时），在调整年龄和协变量后，五分位5与五分位1的HR分别为：

● hs-CRP：HR为1.65（95% CI, 1.43-1.90）

● LDL-C：HR为1.62（95% CI, 1.41-1.86）

● Lp（a）：HR为1.42（95% CI, 1.25-1.62）

截断数据后的联合效应分析显示，三种标志物均位于五分位5的参与者，其主要终点HR升高至3.21（95% CI, 2.41-4.27）。对于卒中事件的HR为2.87（95% CI, 1.71-4.84），冠心病事件的HR为4.08（95% CI, 2.88-5.77）。

讨论与总结

这项前瞻性研究针对27,939名健康的美国女性，通过对高敏C反应蛋白（hs-CRP）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及脂蛋白(a)（Lp(a)）的单次联合测量，评估了未来30年的心血管风险。研究发现，三项生物标志物的组合比单独测量具有更强的风险预测能力，尤其在hs-CRP和LDL-C水平的每个五分位数中，心血管风险逐步上升，而Lp(a)的风险增加主要集中在最高的五分位数。这些结果与既往随访5至10年的数据一致，进一步强化了该三项生物标志物联合评估在长期风险预测中的价值。

该研究有几项重要的临床启示。首先，这些数据表明，虽然心血管风险的传统预测模型基于10年的风险评估，但采用三项简单的血液标志物组合可以为长达30年的风险预测提供有效依据，有助于制定长期干预策略。其次，研究显示，hs-CRP的单次测量在长达30年的预测期内具有强大的风险预测能力，消除了该标志物因时间变异而对临床使用的顾虑。此外，研究证实了降低LDL-C的药物干预是最有效的风险降低手段，但由于部分患者在长期内仍然发生心血管事件，建议临床医生考虑同时使用抗炎药物和其他辅助降脂疗法。

综上所述，这项研究强调了在心血管疾病预防中进行多靶点综合干预的重要性，建议临床医生在长期治疗过程中，不仅要注重LDL-C的降低，还应考虑hs-CRP和Lp(a)水平，以制定更具针对性的个体化干预措施。

参考文献：

Ridker PM, Moorthy MV, Cook NR, et al. Inflammation, Cholesterol, Lipoprotein(a), and 30-Year Cardiovascular Outcomes in Women. N Engl J Med. 2024 Aug 31. doi: 10.1056/NEJMoa2405182.