免疫治疗的双刃剑：针对弥漫性大B细胞淋巴瘤的双特异性抗体与CAR-T细胞

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最常见的非霍奇金淋巴瘤，其治疗策略的进展一直是医学研究的热点。近年来，尽管前线疗法有所改进，但仍有30-40%的患者在确诊后最终会因疾病并发症而死亡。CD19导向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-19）疗法正在改变复发或难治性（rel/ref）DLBCL患者的预后，并成为这些难以治疗人群的首选方案。然而，CAR-19疗法的广泛应用仍面临诸多挑战，如生产时间至少需要3-4周，与异体骨髓移植类似的高额人均费用。

一、DLBCL治疗现状与挑战

DLBCL的治疗选择一直在不断演进。利妥昔单抗的加入使得CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）的总体生存率从57%提高到70%，这是DLBCL治疗历史上的一个重要里程碑。然而，许多尝试添加药物或加强化疗剂量的尝试并未改善预后，只有通过靶向DLBCL的免疫表型，如通过利妥昔单抗的CD20或通过CD79B的抗体药物偶联物维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin），才取得了前线治疗的飞跃。

二、CAR-19疗法在DLBCL中的应用

在DLBCL的治疗中，CAR-19疗法已显示出显著的疗效。阿基仑赛（axi-cel）、利基迈仑赛（liso-cel）和司利弗明（tisa-cel）这三种CAR-19产品已被批准用于接受过三线或以上治疗的复发/难治性（rel/ref）LBCL患者。特别是，Axi-cel和liso-cel在与标准挽救化疗/高剂量治疗/自体干细胞移植（HDT/ASCR）相比时，显示出更优越的无进展生存期（PFS），并已获得用于二线LBCL患者的批准，这些患者对前线治疗耐药或在12个月内复发。

ZUMA-7研究的长期随访数据显示，接受axi-cel治疗的患者中位总生存期（OS）未达到，而标准治疗组为31.1个月。此外，美国Car-T Consortium和法国DESCAR-T注册处的真实世界数据显示，接受CAR-19作为第三线或更后线治疗的LBCL患者，长期无事件生存期一致。

尽管CAR-19疗法具有治愈潜力，但实际应用中存在诸多挑战。包括对CAR-T认证中心的地理和社会经济因素的限制，以及与CAR-19相关的毒性事件，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。然而，随着对CAR-19相关毒性管理专业知识的增长，包括及时使用白细胞介素-6（IL-6）受体阻断抗体托珠单抗（tocilizumab），这些毒性问题正在得到缓解。

综上所述，CAR-19疗法在DLBCL治疗中提供了一种新的治疗选择，尤其是对于复发或难治性患者，展现了改变患者预后的潜力。随着对相关毒性管理的深入了解和优化，预期CAR-19疗法将在未来的DLBCL治疗中扮演更加重要的角色。

三、双特异性抗体（BsAbs）的兴起

BsAbs在DLBCL治疗中的发展可追溯至30年前。德国科学家Mack等人首次通过化学连接子将两个不同的单链可变片段（scFv）连接起来，创造了后来被称为双特异性T细胞连接器(BiTE)或双特异性靶向激活剂的设计。这种设计使得BsAbs能够将T细胞导向肿瘤细胞，引发快速的淋巴瘤靶向细胞毒性。博纳吐单抗（Blinatumomab）作为美国首个临床BiTE的批准，通过靶向CD19，一个特定的B细胞表面蛋白，为急性B细胞淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗铺平了道路。BsAbs的早期开发主要集中在B淋巴瘤和白血病上，因为人类可以耐受B细胞的耗竭。随着博纳吐单抗的出现，其他具有不同分子大小的构建也在开发中，这些构建包括通过各自Fc结构域融合两个不同完整抗体的臂的大型分子。其中，以IgG全抗体为基础的第二代构建，如格菲妥单抗（glofitamab）、艾可瑞妥单抗（epcoritamab）和莫妥珠单抗（mosunetuzumab），是最早获得DLBCL批准的候选药物。值得注意的是，它们都靶向CD20而非CD19，这可能为治疗带来潜在的优势，尤其是对于那些在CAR-19治疗后复发或难治的病例。

DLBCL治疗的效应细胞治疗前景

四、DLBCL中双特异性的临床结果

BsAbs在DLBCL方面显示出显著的临床效果。艾可瑞妥单抗和格菲妥单抗作为首批获得FDA加速批准用于DLBCL治疗的BsAbs，为患者提供了新的治疗选择。艾可瑞妥单抗在临床试验中展现了63.1%的总有效率（ORR）和38.9%的完全缓解率（CR），中位缓解持续时间（DOR）达到12个月。特别值得注意的是，该药物在既往接受过CAR-T或自体干细胞移植（ASCT）的患者中也表现出了良好的疗效。

格菲妥单抗则以其高目标细胞亲和力和2:1设计（双价CD20靶向和单价抗CD3）在临床试验中获得了51.1%的ORR和39%的CR，中位DOR为18.4个月。此外，格菲妥单抗与维泊妥珠单抗联合治疗的初步研究显示，可获得56%的最佳CR率和17.9个月的中位DOR。

这些结果证明了BsAbs在DLBCL治疗中的潜力，尤其是在传统治疗方法无效或不适用的患者群体中。BsAbs的快速响应和持续缓解为临床医生提供了新的治疗策略，同时也为患者带来了更多的希望。随着BsAbs研究的不断深入，预计将有更多创新药物进入临床实践，进一步改善DLBCL患者的治疗结果。

五、两种免疫疗法选择

在DLBCL的治疗中，BsAbs和CAR-T细胞疗法提供了不同的治疗选择。BsAbs由于副作用较少且治疗成本较低，被视为对身体状况较差或无法等待CAR-T制备的患者的安全选择。此外，BsAbs的副作用较低，使其成为与其他治疗方式联合应用的理想候选，这一策略尚未在CAR-T中得到广泛探索。正在进行的研究正在评估BsAbs在前线和后线治疗中的联合应用。成本也是一个重要因素，尽管目前尚无直接的头对头比较，但BsAbs和CAR-T疗法的成本效益比较将对未来的治疗决策产生重要影响。此外，BsAbs在CAR-T治疗失败后的序贯使用，以及它们在一线治疗中的潜在角色，都是当前研究的重点。

六、新型BSAB靶标和组合

在DLBCL治疗领域，针对CD20的BsAbs已取得显著进展，但研究者们正在探索新靶点以扩展BsAb治疗的潜力和应用范围。例如，CD19x4-1BBL（RO7227166）作为格菲妥单抗的共刺激分子，已经在临床试验中显示出与T细胞受体信号和CD19交联严格依赖下的强大共刺激效果，实现了39%的CR且未发现新的安全信号。

此外，CD47作为天然免疫检查点，其靶向的BsAb TG-1801通过阻断CD19+细胞上的CD47，释放巨噬细胞的抗淋巴瘤活性，显示出23%的ORR。ROR1作为一种在多种血液和实体瘤中表达的细胞表面受体，也正在作为CD3-ROR1 BsAb在B-NHL中的靶点进行探索。

为了克服BsAb治疗中的T细胞耗竭问题，研究者们还开发了三特异性抗体，如如PIT565，该抗体靶向CD19、CD3和共刺激T细胞受体CD2，已经在动物模型中显示出安全性，并正在B细胞恶性肿瘤的人类研究中进行评估。

这些新靶点和组合策略的开发，预示着BsAbs治疗将更加个性化和精准化，为DLBCL患者提供了更多样化的治疗选择，有望提高疗效并减少副作用，进一步改善患者的预后。

结论

BsAbs为DLBCL患者提供了一种新的治疗选择，尤其在CAR-T治疗不可行时。这些疗法能够迅速引发反应和缓解，但目前尚无治愈的确凿证据。BsAbs的副作用虽类似CAR-T但频率和严重度较低，且正在推广社区内给药，有助于更广泛人群接受免疫治疗。未来III期研究将提供更多关于BsAbs总生存效果的信息，同时新兴的异体CAR-T和体内重编程技术也将为临床决策增添复杂性。

参考文献

【1】Trabolsi A, Arumov A, Schatz JH. Bispecific antibodies and CAR-T cells: dueling immunotherapies for large B-cell lymphomas. Blood Cancer J. 2024 Feb 8;14(1):27. doi: 10.1038/s41408-024-00997-w