Nature Medicine: PD-L1单抗+抗血管生成+化疗带来ES-SCLC一线治疗新选择

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贝莫苏拜单抗（PD-L1抑制剂）联合安罗替尼（多靶点抗血管生成药物）与化疗（依托泊苷/卡铂）用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗，相比化疗显著延长OS和PFS（中位OS19.3 个月vs. 11.9个月；中位PFS6.9 个月vs.4.2 个月）。

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的肺癌类型，约占所有肺癌病例的15%。广泛期（ES-SCLC）患者预后尤其不佳，五年生存率仅1%-5%。近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用为SCLC的治疗带来了新的希望，而抗血管生成治疗已被证明在多瘤种中可以增强ICIs的疗效。

贝莫苏拜单抗是一种人源化抗PD-L1抗体，显示出与其他ICIs相似的抗肿瘤活性。安罗替尼作为一种多靶点抗血管生成药物，已在中国获批用于ES-SCLC的三线治疗。本研究旨在探索贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗在ES-SCLC中的疗效和安全性。

研究设计

本研究为一项在中国72个中心进行的双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验。研究对象为18至75岁、组织学确诊的ES-SCLC患者，且未接受过针对ES-SCLC的系统治疗。排除标准包括既往接受过抗血管生成药物或其他PD-L1抑制剂治疗，有症状或未经治疗的脑转移，以及需要系统治疗的自身免疫性疾病。

研究共纳入738名患者，随机分配至三个治疗组：贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷/卡铂（EC）组（n=246）、安罗替尼+EC组（n=245）、单独EC组（n=247）。所有治疗均以21天为一个周期。在诱导，患者接受规定的治疗方案，共四个周期。达到完全缓解、部分缓解或稳定疾病的患者将根据之前的随机分配接受维持治疗。治疗持续直至疾病进展、临床效益丧失或不可接受的毒性发生。

研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点包括研究者评估的PFS、IRC评估的客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）、6个月和12个月的PFS率、12个月和18个月的OS率、健康相关生活质量（HRQoL）以及安全性。

联合治疗组在多个疗效指标上均表现出显著优势

总生存期（OS）

莫苏拜单抗+安罗替尼+EC组（四药治疗组）的中位OS为19.3个月，显著高于EC组的11.9个月（HR0.61；95%CI：0.47–0.79；P=0.0002）。亚组分析显示，OS改善在多个预设亚组中均一致，包括不同性别、年龄、疾病阶段等。

三个治疗组的OS情况（KM曲线）

OS亚组分析

无进展生存期（PFS）

四药治疗组的中位PFS为6.9个月，显著高于EC组的4.2个月（HR0.32；95%CI：0.26–0.41；P < 0.0001）。安罗替尼+EC组（三药治疗组）的中位PFS为5.6个月，也显著高于EC组（HR0.44；95%CI：0.36–0.55；P < 0.0001）。两组相比EC组的PFS获益可在所有亚组中观察到。

三个治疗组的PFS情况（KM曲线）

PFS亚组分析

客观反应率（ORR）

四药治疗组、三药治疗组和EC组的ORR分别为81.3%（95%CI：75.9%–86.0%）、81.2%（95%CI：75.8%–85.9%）和66.8%（95%CI：60.6%–72.6%，P=0.0001和P=0.0003）。

使用RECIST 1.1标准评估的肿瘤反应情况

疾病控制率（DCR）

四药治疗组的DCR为90.7%，而EC组为87.0%，未达到统计学显著性（P=0.2003）；三药治疗组相比EC组DCR有显著改善（92.7% vs 87.0%；P=0.0378）。

反应持续时间（DoR）

四药治疗组、三药治疗组和EC组的中位DoR分别为5.8个月（95%CI：5.5–7.2）、5.5个月（95%CI：4.3–5.6）和3.1（95%CI：2.9–4.1）个月。

安全性

四药及三药治疗组的3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率略高于EC组（93.1% vs 94.3% vs 87%），但这些不良事件大多通过支持性治疗或剂量调整得到了有效管理。

健康相关生活质量（HRQoL）

所有治疗组在治疗期间均显示出从基线开始的整体改善趋势，但各组间在欧洲生活质量视觉模拟量表（EQ-VAS）评分上未发现显著差异。

讨论

本研究显示贝莫苏拜单抗（抗PD-L1单抗）联合安罗替尼（多靶点抗血管生成药）和化疗作为ES-SCLC一线治疗，能够显著改善患者的预后,有潜力成为ES-SCLC一线治疗的新选择。特别是OS的显著延长和广泛的亚组一致性，为临床治疗提供了重要参考。

参考文献

Cheng Y, Chen J, Zhang W, et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. Published online July 11, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03132-1.