干货 | 盘点乙肝治疗药物发展史

近20年来已有多种抗慢性乙肝病毒的核苷类药物获批进入临床使用，包括1998年批准的拉米夫定（LAM），2005年批准的恩替卡韦（ETV）和阿德福韦酯（ADV），2006年批准的PEG-干扰素，2007年批准的替比夫定（LdT），2013年批准的富马酸替诺福韦脂（TDF）和2018年11月刚批准的丙酚替诺福韦（TAF）。

其中，PEG-干扰素类属于干扰素类，LAM、ETV、ADV、LDT、TDF和TAF都属于核苷（酸）类似物，TAF是TDF的升级版，在血缘关系上属于近亲。

干扰素

优点：

①疗程固定，且不容易产生耐药。

②HBsAg血清转换率高且应答持久，也就是说一旦产生疗效，就比较持久。

③在抗病毒的同时具有免疫调节功能。

缺点： 

①需皮下注射给药。

②不良反应多，如头痛、发烧、关节痛，有骨髓现象

③适应症窄，肝硬化和重型肝炎患者不能使用，乙肝合并妊娠也不能用干扰素。

干扰素还有一个明显的缺点就是价格昂贵，短效干扰素在每支70元左右，需要隔天注射，每周注射的长效干扰素价格更是贵的惊人，每支的价格在1000~1400元之间，如此昂贵的价格，对于大多数人来说，就像一只带刺的玫瑰，欲爱不能，欲罢也不能。

拉米夫定

优点：

①适应范围广，毒副作用低。

②起效非常快，很多病人用药大约1周后就显现疗效。

③HBV-DNA下降幅度大，阴转率高，用到半年左右有超过一半的人DNA都能转阴。

缺点：

拉米夫定最大的缺点就是耐药率高，乙肝患者发生病毒变异的比例增高，耐药对于慢乙肝患者可不是一个好事情，因此，耐药限制了拉米夫定的普及率，成为大多数慢乙肝患者心目中的“老药”。

阿德福韦酯

优点：

①耐药变异率比拉米夫定低。

②对拉米夫定、替比夫定耐药者仍有效，可联合使用。

缺点：

①抗病毒作用较弱，起效慢。

②有潜在的肾毒性。

阿德福韦酯一度被列为二线药物，是因为它的抗病毒作用并不比拉米夫定强，甚至可以说是弱于后者，而且长期用药的患者应该警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生，而且也容易发生耐药，只是发生率低于拉米夫定。

替比夫定

优点：

①最突出的优点是有比较高的HBeAg的血清转换率。

②抗病毒作用比较强，强于拉米夫定和阿德福韦酯。

③指南认为可以用于慢乙肝孕妇和孕后期的母婴阻断。

缺点：

①副作用是发生肌病，比较严重的是横纹肌溶解症。

②单药使用时仍然有比较高的耐药率。

虽然替比夫定抗病毒效果强于拉米夫定和阿德福韦酯，但是仍然存在耐药的风险，因为建议服用替比夫定的慢乙肝患者，一定要定期去医院检查，从而预防耐药和副作用的发生。

恩替卡韦

优点：

①病毒抑制能力强。

②耐药率低。

缺点：

严重肝病的患者有发生乳酸酸中毒的报告，需要定期做好检测。

恩替卡韦的起效快，抑制病毒的作用强，病毒变异率也比较低，是各大乙肝肝病指南推荐的一线抗病毒药物，而且随着国产仿制药的生产，价格直线下降，这也是其优点。但是需要注意的是恩替卡韦是妊娠C类药物，不能用于孕期妇女，这是其最大的缺点。

替诺福韦酯（TDF）

优点：

①抗病毒作用强。

②耐药率很低。

③控制乙肝肝炎症状的作用快速而彻底。

④不影响生育和哺乳。

缺点：

①有轻微的肾损伤风险，不适合肾脏病患者使用。

②有降低骨密度的风险，不适用老年等易发生骨质疏松的患者。

与恩替卡韦同样作为各大肝病指南的一线推荐用药，替诺福韦酯可以说曾是抗乙肝病毒治疗的神话，曾在与乙肝病毒无数次的拼杀中保持不败的记录。唯一的担心是，它有肾脏损伤发生的风险，对于年龄偏大，有基础肾脏疾病应该慎重考虑。

丙酚替诺福韦（TAF）

优点：

①靶向肝脏，可以强效的抑制病毒

②安全性高，对肾功能和骨密度降低的影响更小

③与TDF一样，耐药率很低

④体积更小，每片只有25mg，不到TDF的1/10，却达到与TDF同等的药效。

缺点：

价格较高。

丙酚替诺福韦（TAF）是替诺福韦酯的升级版，是美国吉利德公司推出的继“替诺福韦”之后又一抗乙肝病毒的重磅药物。体外试验表明，TAF在人体原代肝细胞内产生的浓度是TDF的5倍，可以说TAF可以直接“靶向”肝脏，减少了有效治疗成分在全身其他组织血浆浓度中的暴露量，可以说TAF在缩少临床用量的同时，提高抗病毒的疗效同时极大避免了对于身体其他器官毒性的损害。

应首选TAF的患者：

1、肾功能损伤的乙肝患者

2、不能耐受TDF副作用的乙肝患者

3、年龄过大且多重耐药的乙肝患者

上述对比中可以发现，耐药率最高的是拉米夫定，在之前国内抗病毒药物匮乏的情况下，不幸的是有很多慢乙肝患者使用拉米夫定产生了耐药，如果拉米夫定耐药了，可以加用阿德福韦酯，但不建议单用阿德福韦酯，也不建议使用恩替卡韦，因为恩替卡韦和阿德福韦酯存在交叉耐药。

另一个好的办法是换用替诺福韦酯进行治疗，当然现在也有更好的药物——丙酚替诺福韦，在保证药效的同时降低对肾和骨密度的影响，唯一的缺憾就是价格太高了。我们迫切希望替诺福韦酯能够进入医保，造福中国广大的慢乙肝患者。

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