JAMA｜哈佛医学院重磅：每天一瓶以上含糖饮料，肝癌风险飙升85%！

近年来，肝癌和慢性肝病已成为全球范围内的重要健康问题。根据美国的数据显示，自1985年至2015年，肝癌的年发病率从每10万人中3例增加到9.4例，预计到2023年将有41210例新发病例。肝癌的主要风险因素包括慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、代谢障碍（如2型糖尿病、肥胖和代谢综合征）、过量饮酒和黄曲霉毒素污染的食品。然而，约40%的肝癌患者没有这些已知的风险因素。因此，识别新的饮食风险因素对于预防肝癌和慢性肝病的死亡具有重要意义。

饮食因素与肝癌和慢性肝病死亡率的流行病学研究较为有限。近年来，含糖饮料消费的增加引起了广泛关注。在2017至2018年期间，美国超过65%的成年人每天饮用含糖饮料。尽管已有研究报告了含糖饮料与乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌风险之间的正相关关系，但其与肝癌的关系尚未明确。

近期，哈佛医学院附属医院的医学团队发表了一篇有关该话题的研究，并刊登在《JAMA》期刊上。研究基于妇女健康倡议（WHI），评估了含糖饮料和人工甜味饮料的摄入与肝癌发病率及慢性肝病死亡率之间的关联，研究涵盖了98,786名50至79岁的绝经后女性，旨在揭示这些常见饮料对健康的长期影响。这一研究对公共健康政策制定具有重要意义，我们将深入解析这些发现，探讨其临床意义，并关注未来可能的研究方向。

一、研究方法

研究是美国哈佛医学院基于WHI的前瞻性队列研究，纳入了1993年至1998年间在40个临床中心登记的98786名50至79岁的绝经后女性。研究排除了能量摄入异常、基线有癌症史（非黑色素瘤皮肤癌除外）、缺少饮料摄入数据或协变量数据的参与者。通过食物频率问卷在基线时评估了含糖饮料的摄入量，并在3年随访时测量了人工甜味饮料的摄入量。主要观察结果是肝癌的发病率和慢性肝病死亡率，通过Cox比例风险回归模型估计了多变量风险比（HR）和95%置信区间（CI）。

二、研究结果

在对98786名绝经后女性的长期研究中，发现每天摄入1份或更多含糖饮料的女性占6.8%，而摄入1份或更多人工甜味饮料的女性占13.1%。这些摄入含糖饮料的女性通常更年轻、活动量少、教育水平较低、BMI较高，且总能量摄入量更高。研究还发现，摄入人工甜味饮料的女性也呈现出年纪较轻、BMI较高的特点。

1. 含糖饮料、人工甜味饮料和果汁等其他饮品与新发肝癌诊断率之间的关联

在对98,786名绝经后女性进行的长期研究中，每天饮用1份或更多含糖饮料的女性，肝癌发生率为每10万人年18.0例，而每月饮用3次或更少的女性为10.3例（P趋势值 = 0.02；多变量调整后风险比[HR]=1.85[95% CI: 1.16-2.96]；P = 0.01），显示含糖饮料摄入与肝癌风险增加有显著关联。然而，人工甜味饮料（每日≥1份 vs 每月≤3次，16.9 vs 10.7每10万人年； P=0.06）或果汁（每日≥1份 vs 每月≤3次，19.3 vs 10.5每10万人年；P=0.20）与肝癌之间未见显著相关。

根据含糖饮料摄入类别的肝癌和慢性肝病死亡的累积概率

WHI研究中，1993-2020年含糖饮料和人工甜味饮料摄入与肝癌风险之间的关联

2. 含糖饮料、人工甜味饮料和果汁等其他饮品与慢性肝病死亡率之间的关联

在对绝经后女性的长期随访中，每天摄入1份或更多份含糖饮料的绝经后女性，其慢性肝病死亡率为每10万人年17.7例，而每月3次或更少摄入的女性为每10万人年7.1例（趋势P值<0.001；多变量调整后HR=1.68[95% CI: 1.03-2.75]；P = 0.04）, 显示摄入含糖饮料会造成慢性肝病死亡率显著增加。然而，人工甜味饮料摄入与慢性肝病死亡率没有显著关联。每天摄入1份或更多份果汁的女性与慢性肝病的死亡率同样无显著关联（每10万人年9.6 vs 7.5例，P = 0.93）。研究还表明，用咖啡或茶替代含糖饮料与慢性肝病死亡率之间没有显著相关性。

WHI研究中，1993-2020年含糖饮料和人工甜味饮料摄入与慢性肝病死亡率之间的关联

3. 敏感性分析

敏感性分析显示，即使在额外调整咖啡或茶摄入、肝病史、修改后的AHEI、添加糖、腰臀比或不考虑BMI和自报糖尿病后，含糖饮料与肝癌之间的关联性仍然显著（交互作用P值=0.01），特别是在非肥胖女性中。然而，含糖饮料与肝癌的关联在无肥胖的女性中显著较大（交互作用P值=0.01）。在排除首次2年病例、基线肝病、基线糖尿病、临床试验参与者或每天饮酒1杯以上的参与者后，含糖饮料摄入与肝癌的正向关联持续存在。

4. 人工甜味饮料与HBV或HCV感染状态之间的关联

在研究中，含糖饮料和人工甜味饮料的摄入与HBV（含糖饮料P = 0.74；人工甜味饮料P = 0.69）或HCV（含糖饮料P = 0.87；人工甜味饮料P = 0.67）感染状态之间没有显著相关性。在WHI中的嵌套研究中，含糖饮料摄入与HBV（P = 0.94）或HCV感染状态（P = 0.74）也无相关性。类似地，人工甜味饮料摄入与HBV（P = 0.44）或HCV感染状态（P = 0.86）无相关性。

三、讨论

在本研究中，研究者发现较高的含糖饮料摄入与增加的肝癌和慢性肝病死亡风险显著相关。而人工甜味饮料的摄入并未显示出与肝癌或慢性肝病死亡的显著关联。这一发现与世界癌症研究基金会/美国癌症研究所的结论一致，即含糖饮料增加了超重和肥胖的风险，但由于证据有限，并未明确其与癌症风险的关联。

本次研究结果与先前的研究不同，可能由于不同国家居民的饮料消费水平不同。例如，欧洲国家居民的常规软饮料摄入量通常低于100克/天，而美国则超过200克/天。此外，本研究还首次报告了含糖饮料摄入与慢性肝病死亡风险的正相关性，这与先前关于非酒精性脂肪肝病的荟萃分析结果一致。

尽管本研究调整了BMI或腰臀比，但含糖饮料与肥胖、胰岛素抵抗和肝脏脂肪积累等肝脏疾病风险因素的关联并未显著改变。此外，甜味饮料可能导致血糖快速显著升高，进而导致胰岛素抵抗。含糖饮料还与肠道微生物群的不利变化有关，这可能影响肝脏健康。最后，含糖饮料中的添加剂和化学物质，如焦糖色素、柠檬酸等，可能对肝脏有不良影响。

本研究的优势在于其大规模、地理分布广泛的队列和长达20.9年的随访时间。然而，研究的局限性包括仅询问了参与者关于含糖饮料（常规软饮料和果味饮料）的摄入情况，以及缺乏关于糖含量或甜味剂类型详细信息，这限制了对不同类型甜味饮料的量化分析。此外，由于本研究为观察性研究，不能推断因果关系，且可能受到未测量因素的影响，如HBV或HCV感染。未来的研究应确认这些发现，并识别这些关联的生物学途径。

结论

本研究为甜味饮料与肝脏疾病风险之间的关系提供了新的证据，强调了减少含糖饮料摄入对绝经后女性肝脏健康的重要性。然而，作为观察性研究，其结果不能直接推断为因果关系，且可能受到未测量因素的混杂。但是对医生而言，这些结果提示在临床实践中应关注患者的饮食习惯，特别是高糖饮料的摄入量，有助于预防肝脏健康问题的发生。未来建议进一步研究以确认这些结果，并深入探讨其生物学机制，以制定更有效的健康干预措施。

参考文献

【1】Zhao L, Zhang X, Coday M, et al. Sugar-Sweetened and Artificially Sweetened Beverages and Risk of Liver Cancer and Chronic Liver Disease Mortality. JAMA. 2023;330(6):537-546. doi:10.1001/jama.2023.12618