茶话COC | 新冠易致高凝状态，COC需要退避三舍吗?

复方口服避孕药(COC)是含有低剂量雌激素和孕激素的复合甾体激素制剂。VTE是低剂量COC的罕见不良事件[1]。

研究显示新冠病毒感染者有可能出现高凝状态[2] ，那被新冠病毒感染的女性需要停用COC吗?

WHO等权威指南建议无症状或轻型新冠病毒感染者无需停用COC，目前并无科学数据支持在新冠病毒感染期间应停用COC[3]。

世界卫生组织(WHO)关于新冠病毒感染期间的避孕和计划生育建议：

无症状或轻型新冠病毒感染者可继续使用COC。尚无证据表明轻型新冠病毒感染的COC使用者的血栓形成风险增加;

严重新冠病毒感染(未住院)患者应根据其临床症状考虑停用COC;重型新冠病毒感染(住院)患者住院期间应停用COC[4]。

考虑到雌激素停用可能会加速疾病进展，意大利避孕协会不建议对无症状和轻型新冠病毒感染患者停用雌激素避孕[5]。美国计划生育协会、西班牙妇产科学学会等也建议无症状或轻型新冠病毒感染者可以继续COC避孕[6-7]。

同样，一些学者认为，在疫情期间没有理由停用COC，因其有效预防了意外妊娠(妊娠期VTE风险为29/10,000妇女年，COC使用者为9/10,000妇女年[1])，并且COC在新冠病毒感染期间可对免疫系统产生有益影响[5]。

凝血功能紊乱常见于危重新冠病毒感染患者，轻型患者VTE发生率低。虽然新冠病毒感染患者处于高凝状态，但凝血功能紊乱在重症、危重症和死亡的新冠病毒感染患者中较常见[8]。

我国552家医院的1,099例新冠病毒感染阳性患者的大型研究发现，D⁃二聚体>0.5 mg/L患者占46.4%，其中60%为重症患者[2]。

Hill等的回顾性研究结果显示，无需住院的急诊新冠病毒感染者的VTE发生率很低，仅为0.09%，而需要住院和需要机械通气支持的患者VTE发生率分别为3.1%和7.2%(图1)[9]。

图1. 不同严重程度新冠病毒感染者VTE发生率

绝大部分新冠病毒感染者为无症状及轻型感染

2020年疫情爆发初期，美国等国家的流行病学数据显示，无症状病例占新冠病毒感染病例的40%-80%，约81%的新冠病毒确诊感染被视为轻型感染[10]。

2020年4月，在武汉市一般人群中开展的一项样本量为9,542人的血清流行病学研究显示，新冠病毒抗体阳性532人，其中82.1%为无症状[11]。

从2021年9月以来全球及2022年3-5月上海暴发奥密克戎变异株感染的数据看，奥密克戎变异株的致病力相较于原型株及其他变异株明显减弱，绝大多数感染者表现为无症状或轻症。欧美及韩国等地报告奥密克戎变异株感染后的无症状患者比例为16%-47.5%，有症状者多为轻型感染[12]。

上海某方舱约28,000例患者初步分析发现，无症状及轻型感染患者占90%-95%。复旦大学华山医院调查发现，33,816例初始表现为非重症、无不稳定性伴随疾病的奥密克戎变异株感染者，最终进展至重症的比例仅为0.065%。高风险及非高风险人群分别有76.2%及78.6%最终被确诊为无症状感染者[12]。

【缺乏证据支持】COC导致新冠病毒感染患者VTE风险增加

目前未有任何证据表明，新冠病毒感染的COC使用者的VTE风险可能增加[5]。

现有两项病例系列报道描述了13例新冠病毒感染的女性发生静脉栓塞。其中，一项6例发生肺栓塞的儿童新冠病毒感染阳性患者中，有1例患者(>15岁)使用了COC。另一项7例发生脑静脉血栓的新冠病毒感染阳性患者中，有1例患者使用了口服避孕药。该患者还被诊断为抗磷脂抗体综合征，一种具有血栓形成倾向的疾病。值得注意的是，这两项研究均不确定患者在栓塞发生时的激素避孕药使用情况[13]。

COC使用者似乎与新冠病毒感染患者发生VTE的机制不同。关于这两种风险因素是否可能产生累积效应，目前尚无公开数据[5]。

雌激素或可对新冠病毒感染提供保护作用，有数据支持雌激素可能有助于或至少不会加重疾病的临床进程[14]。

对295,689名18-45岁女性进行的COC与新冠病毒感染结局的研究显示，与未使用COC的同龄女性相比，使用COC女性的新冠病毒感染住院率显著降低21%，患者报告症状的发生风险更低(图2)[15]。

图2. 使用COC女性的新冠病毒感染住院率和症状发生风险

尽管性激素参与新冠病毒感染反应的机制尚不清楚，但已知宿主细胞血管紧张素转化酶2受体(新冠病毒与之结合进入靶细胞[2])的表达和部分免疫反应受雌激素调节[14]。17-β雌二醇可抑制促炎细胞因子的产生，同时刺激T淋巴细胞产生抗炎细胞因子，并刺激B淋巴细胞产生抗体。由于雌激素的抗血小板活性和对一氧化氮的激活作用，雌激素可以抵消增加的血栓风险。因此，一些学者甚至建议在新冠病毒感染治疗时使用雌激素[5]。

COC对女性的保护远非避孕而已，《复方口服避孕药临床应用中国专家共识》指出：

COC对生育力有保护作用

◆COC具有可靠的避孕效果，可减少非意愿妊娠，从而减少因流产导致的各种并发症及对生育的影响。

◆COC可以调节月经，使妇女免于因月经失调所致的疾病。

◆COC可减少盆腔感染的发生，对输卵管的功能起到保护作用。COC使用者异位妊娠的发生风险可减少90%。

健康妇女长期使用COC，可降低卵巢上皮性癌(卵巢癌)、子宫内膜癌和结直肠癌的发生风险。

预防胜于治疗，识别VTE危险因素是关键

VTE是COC的罕见不良反应，识别危险因素是降低使用COC妇女VTE发生风险的关键[1]。

VTE发生风险与多种因素有关，除了使用雌激素和孕激素外，还包括高龄、肥胖、妊娠或产后、凝血因子基因突变、VTE家族和个人史、制动、手术或意外、长途飞行等[1]。

结语与展望

虽然疫情已持续3年之久，但人们对新冠病毒及其感染仍知之甚少。病毒的不断变异为人类持续带来新的挑战。未来，全球围绕新冠病毒及其感染的各学科领域的研究将不断深入推进。期待更多有关使用COC的新冠病毒感染者VTE风险的科学研究。同时，也迫切需要大样本的随机对照临床研究，为预防和治疗

VTE 提供更多的策略。

参考文献

1.复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组. 中华妇产科杂志. 2015;2:81-91.

2.王同生, 等. 实用医学杂志. 2021;37(7): 835-838.

3. Cagnacci A, Fruzzetti F. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2020:1-4.

4. World Health Organization (WHO). Coronavirus Disease (COVID-19): Contraception and Family Planning, April 2020.https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/question-and-answers-hub/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-19-contraception-and-family-planning

5. Lete I. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2021;26(2):128-131.

6. Stifani BM, et al. Contraception. 2022;113:1-12.

7. Ferreira-Filho ES, et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020;13(6):615-622.

8. 朱洁云, 等. 中华检验医学杂志. 2021;44(3): 239-245.

9. Hill JB, et al. Blood Adv. 2020;4(21): 5373-5377.

10. McArthur L, et al. Am J Trop Med Hyg. 2020;103(2):625-638.

11. HeZ, et al. Lancet. 2021;397(10279):1075-1084.

12. 于乐成, 等. 解放军医学杂志. 2022;47(11):1063-1072.

13. Cohen MA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2023;1(1):CD014908.

14. Lee JH, et al. Obstet Gynecol Sci. 2022;65(2):125-132.

15. Costeira R, et al. PLoS One. 2021;16(9):e0257051.