克罗恩病肠外表现太棘手？传统方案和生物制剂，差别到底在哪里？

克罗恩病（CD）属于慢性进展性炎症性肠病（IBD），大多数患者面临复杂并发症的风险，肠外表现（EIMs）是CD的一种常见的临床现象，可伴有发热、消瘦、贫血以及关节、皮肤炎、口腔黏膜和肝脏等肠外损害。

通常，EIMs的发生频率随着疾病持续时间的延长而增加，且不同症状的EIMs之间会互相影响。EIMs明显增加CD患者的发病和死亡风险，并且增加患者手术的风险和其他并发症的发生。

CD的肠外表现复杂难治，在治疗EIMs时不仅要考虑控制症状，还需要考虑患者的长期结局。由于传统疗法的局限性，让EIMs治疗显得十分棘手，而生物制剂的出现，为EIMs的长期缓解提供了更多的选择。

除了消化道症状以外，超过1/3的CD患者具有肠外表现

EIMs是IBD患者位于肠道外的炎症性病变，其发病机制可能是肠道免疫反应的延伸或异位，也可能独立于肠道炎症，或与IBD具有共同的环境或遗传因素。

流行病学显示，EIMs在CD中很常见，高达35%~43%的患者受累，EIMs甚至可能先于炎症性肠病的诊断，可累及全身多个脏器，如骨关节、眼、皮肤、肝胆等部位。

具体来说，CD的肠外表现包括关节病(轴型和外周型)等经典表现，皮肤科(包括坏疽性脓皮病和结节性红斑)，眼部(包括葡萄膜炎、巩膜炎和巩膜外层炎)，肝胆疾病(即原发性硬化性胆管炎)。此外还包括其他的肠外表现，如血栓栓塞(静脉和动脉)、代谢性骨病、骨坏死、胆石症和肾结石等。

CD的肠外表现发生机制复杂，有4种机制可能参与其中：

遗传因素：NOD2/CARD15基因多态性与家族性克罗恩病有关，也可能与克罗恩病患者发生骶髂关节炎有关；

环境因素：研究发现，吸烟患者中皮肤和相关的肠外表现发生率升高了10%，随着烟草暴露越多，肠外表现的患病率也就越高；

自身免疫反应：结肠内细菌或其他局部因子与抗原递呈细胞产生复杂的相互作用，导致T细胞被激活，产生一系列炎症因子及自身抗体，而这些自身抗体对应的抗原在所累及的器官中有交叉反应；

菌群影响：由于菌群失衡，造成肠道屏障的破坏、渗漏、脂多糖、细菌抗原和微生物成分会到肠道转移到肠外部位，引起肠外的炎症反应。

总之，炎症性肠病患者的肠外表现显著增加了疾病负担，抗炎、对症治疗以及多学科团队的合作对于解决肠外表现并改善患者的长期预后很有必要。

不同治疗方案对CD肠外表现的治疗作用

1.传统方案治疗CD肠外表现

CD的传统药物主要包括3大类，氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂。

氨基水杨酸类：比如美沙拉嗪、巴柳氮、柳氮磺吡啶等，用于轻中度活动性克罗恩病的治疗。主要不良反应有头痛、关节痛、胃痛、恶心、皮疹、轻度溶血等。

糖皮质激素：比如泼尼松、布地奈德、氢化可的松等，其原理是非特异性抗炎和抑制免疫反应，对中重度克罗恩病的诱导缓解疗效确切，但对维持缓解无效，易出现激素无效或停药后复发，主要不良反应有糖尿病、消化性溃疡、感染风险增加等。

免疫抑制剂：比如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，主要用于糖皮质激素治疗无效、依赖、伴有复发性瘘管的克罗恩病患者的维持缓解。但此类药物起效缓慢，且不良反应明显，主要不良反应有骨髓抑制、胰腺炎、过敏性肝损伤和感染等。

尽管传统治疗对于大部分CD患者初期有一定疗效，但由于CD的反复性和难以根治的特点，在1-2年有效缓解后，患者很容易出现药物耐受和疾病进展。

2.新型生物制剂系统治疗CD肠外表现

相比于传统药物，生物制剂具有快速起效、疗效显著的优势，对CD和中-重度UC（溃疡性结肠炎）患者来说，生物制剂是实现长期缓解黏膜愈合的关键。

在一项荟萃分析中，统计伴坏疽性脓皮病的CD患者对传统治疗及生物剂治疗的应答率（非头对头试验数据），发现传统方案的应答率不足20%，而生物制剂（英夫利西）单抗的应答率超过62%，生物制剂的应答率超过传统方案的3倍。

生物制剂治疗CD的肠外表现受到共识推荐，中华医学会消化病学分会炎症性肠病组在2017年发布的《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识》中指出，优先推荐CD伴肠外表现突出患者（如关节、皮肤损害）优先使用抗TNF-α药物进行治疗。

研究证实，以英夫利西单抗、阿达木单抗为代表的TNF-α抑制剂治疗克罗恩病起效快速，作用强效持久，能够有效促进粘膜愈合和瘘管闭合，延缓疾病进展。

比如大家熟知的阿达木单抗，一项临床研究显示，初次接受阿达木单抗治疗的克罗恩病患者，1周后C-反应蛋白（CRP）即显著降低，4周时近50%患者达到临床缓解。

对于既往接受皮质类固醇和/或免疫抑制剂治疗失败的中重度活动性克罗恩病患者，阿达木单抗能够诱导并维持患者的临床缓解。

药物起效速度和给药方式/频率同样是患者选择生物制剂时的重要考虑因素。抗TNF药物和乌司奴单抗治疗CD起效迅速，维得利珠单抗起效相对较慢。英夫利昔单抗和维得利珠单抗给药间隔长，但静脉输注的给药方式便捷性差。与之相反，阿达木单抗配备预充式的针剂注射器或注射笔，患者自行皮下注射更加便捷。

不同生物制剂在全球获批适应症的情况

目前，在国内已获批治疗中重度CD的生物制剂有：

抗肿瘤坏死因子（TNF-α）单抗，包括全人源的阿达木单抗（修美乐），人鼠嵌合的英夫利西单抗；

抗-α4β7整合素单抗，如：维得利珠单抗；

抗白介素12/23（IL-12/23）抗体，如乌司奴单抗。

l 阿达木单抗

适应症：类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和6岁以上的克罗恩患者（国内上市）

2003年1月阿达木单抗首次在美国获批上市，随后相继在德国、英国和爱尔兰获准。2014年，阿达木单抗经中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应证分别是类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病。2021年，阿达木单抗适应证获得拓展，可用于治疗6岁以上的克罗恩患者。

在中国，阿达木单抗（修美乐）已至少获批8个适应症，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、多关节型幼年特发性关节炎、克罗恩病、非感染性葡萄膜炎等等，且均进入中国国家医保目录。

l 英夫利西单抗

适应症：类风湿关节炎、强直性脊柱炎以及克罗恩病（国内上市）

英夫利西单抗是1998年美国食品药品管理管理局（FDA）批准的第一个生物治疗药物。2006年，进口英夫利西单抗药物首次在中国上市，批准用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎以及克罗恩病。

l 乌思奴单抗

适应症：6岁及以上中重度的斑块型银屑病患者，中重度克罗恩病和活动性溃疡性结肠炎

2021年10月，杨森公司还向FDA递交了乌司奴单抗的补充生物制品许可申请（sBLA），用于治疗5岁以上幼年型银屑病关节炎儿童患者。在中国，乌司奴单抗注射液已获批用于治疗中重度斑块状银屑病、克罗恩病等适应症。

l 维得利珠单抗

适应症：溃疡性结肠炎和克罗恩病（国内上市）

维得利珠单抗于2014年获FDA批准，并于2020年被NMPA批准在国内获批上市，用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。然而，维得利珠单抗对于EIMs治疗的研究证据不足。因此，维得利珠单抗应主要用于控制炎症性肠病的肠道疾病活动，临床中可选择性用于EIMs。

越来越多的生物制剂被应用于临床，为CD患者提供了更多的选择，生物制剂的选用需要综合考虑指南及共识的推荐意见、CD患者的临床特点、生物制剂的疗效、用药的安全性、药物经济学、患者的意愿等多个方面，在充分平衡风险与获益的情况下，制定个体化的治疗策略。

参考资料：

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