强效低耐药，B/F/TAF作为初始ART方案为HIV感染者保驾护航

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0耐药B/F/TAF方案伴你安心走过漫漫抗艾路！

抗反转录病毒治疗（ART）可显著降低与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染相关的发病率和死亡率，是目前治疗艾滋病的最有效疗法，其药物选择更是一个值得探讨的问题。我们之前聊到药物肾毒性与用药持续性的关系（插入链接），今天来继续谈谈药物耐药和依从性之间的关系。

随着治疗药物多样化，ART所面临的一个新问题日渐凸显——HIV感染治疗药物耐药性激增，耐药株的产生和传播所导致治疗失败的风险大大增高，已成为艾滋病防治面临的重要危机。如何有效应对HIV耐药问题？我们可从耐药产生机制以及ART治疗药物作用机制等方面来综合探讨。

 抗病毒治疗药物为何“攻击”失效？耐药性是一大元凶！

世界卫生组织（WHO）《2021艾滋病毒耐药性报告》及多项大型研究分析显示，已有相当高比例的HIV感染者在ART过程中对治疗药物产生了耐药性[1-4]，且不同药物的耐药性差异较大。

多达21项向WHO报告的调查研究数据显示，超过10%以上的人群在接受一线ART治疗时，已对奈韦拉平（NVP）或依法韦伦（EFV）等部分非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）产生了病毒耐药性（12.9%，95%CI：9.0%–16.9%），继续维持治疗也无法有效控制病毒的复制和蔓延；5.4%的人群在一线ART治疗前，便对核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）耐药（95%CI：2.6%–8.1%）。相比之下，整合酶抑制剂（INSTI）的耐药发生率非常低（≤0.4%）[1]。

HIV耐药性的产生严重阻碍了抗病毒治疗的发展，威胁和影响着众多HIV感染者的生命安全和生存质量。那么，HIV为何会对治疗药物产生耐药性呢？

首先，是病毒本身的原因。HIV自身“根骨清奇”，作为单链RNA病毒，其稳定性差、变异性高，再叠加多重“BUFF”：如低保真、高错误率的逆转录酶使HIV在复制时发生随机变异；病毒极高的复制率增加了变异毒株产生的可能，不同变异毒株的产生为耐药突变提供了温床[5]。

自然条件下产生的耐药突变量少，且不具备生存优势，尚不足为惧。只有在特定条件下（如宿主免疫或药物的选择压力），野生型毒株复制受到抑制，而耐药毒株发挥其生存和繁殖的优势，快速适应环境，逐渐占据主导地位并加速传播，才能从基因耐药发展为病毒学耐药，并最终体现为临床耐药性[5]。

在治疗和未治疗人群中，可能出现三种不同的HIV耐药类型，分别为获得性耐药（ADR）、治疗前耐药（PDR）、传播性耐药（TDR）。

顾名思义，ADR是指个体在接受ART治疗时，由于HIV复制而发生基因突变，进而产生的耐药现象；PDR是指从未接触抗病毒治疗的个体在开始一线ART前，或既往已接受ART的患者重新开始一线ART前，体内就已检测到耐药病毒的存在；TDR则指的是个体被耐药性HIV感染[1]。由此可见，耐药HIV不仅会威胁到感染者，还可能传染给他人，不得不防。

攻敌要害，唯快不破：如何预防或克服HIV耐药性？

根据已获得的HIV耐药机制及影响因素相关信息情报，我们应该如何预防或克服耐药性带来的不良影响呢？

▌选择高基因屏障药物，快速切断病毒株突变机会

耐药突变不等于产生耐药性，病毒群体必须获得足够数量的耐药突变和类型，才能克服药物的抗病毒活性，产生显著的耐药性。例如，某些药物（如NNRTI）可能在HIV单一突变或较少的关键突变后失去疗效，而有些药物（如部分NRTI、INSTI）却只有在复杂的多重耐药变异下才能产生耐药——这与特定药物的耐药遗传屏障有关，这些需要积累更多关键突变才能使治疗无效的药物，我们称之为高耐药基因屏障药物[7-8]。

第二代INSTI具有相对较高的耐药基因屏障。其中，比克替拉韦（BIC）作为一种创新INSTI，较其他INSTI具有更为独特的结构优势，具有更高的耐药屏障[9-10]。为什么这么说呢？我们可以分别从其耐药谱和抗耐药能力来谈。

一般来说，INSTI耐药的发生与突变引起的HIV整合酶催化活性区空间构象改变相关。这种空间构象的改变将阻碍INSTI与整合酶催化活性中心的螯合，降低药物结合强度，削弱其抑制效果[11]。

第二代INSTI与HIV整合酶活性中心结合的结构相似，而侧链结构却各不相同，对各自的耐药谱起决定作用（图3）。相较于DTG侧链（奥氮平环），BIC的侧链结构（含亚甲基桥的奥氮平环）更具伸缩性，对整合酶活性中心突变变构具有更强的结构适用能力，因而具有更广的耐药谱[11]。

再看不同INSTI的抗耐药能力。BIC金属螯合基位于三环支架上，相比第一代整合酶抑制剂拉替拉韦（RAL）和埃替格韦（EVG），BIC连接金属螯合基与卤代苄基的结构更长，使其在高效抑制野生型整合酶的同时，具有更强的抗耐药能力[11]。与DTG相比，BIC的抗耐药能力亦不惶多让。BIC的结构灵活性更高，从G140S/Q148H HIV整合酶DNA复合物中解离更慢，这可能是其抗耐药能力更强的原因[12]。

▌服药依从性与耐药性唇齿相依，不要让病毒有机可趁！

ART为多种抗病毒药物的联合使用，用药频率和用药方案的复杂性是影响HIV感染者服药依从性的重要因素。而服药依从性与耐药性关系密切：依从性差（如未按规定时间或剂量服药，甚至是治疗中断）可导致患者体内血药浓度不足，病毒复制得不到充分的抑制而卷土重来，易诱发耐药性。反过来，耐药性的产生又可导致疗效下降或治疗失败，影响HIV感染者的治疗信心和服药依从性，从而增加病毒学失败的风险，形成恶性循环[5]。

单片制剂方案（STR）是当前临床中备受欢迎的用药方案。由于服用简便，体量小而利于保护患者隐私，STR能明显增高服药者的依从性[13]。其中，比克恩丙诺片（B/F/TAF）是目前基于INSTI的最小三联单片制剂（STR），其以BIC为核心药物，联合强效骨干药物恩曲他滨/丙酚替诺福韦（F/TAF），日服单片，最大程度地简化治疗，提高患者耐受性和依从性，减轻其负担[14-15]，很好地避免了因服药依从性差而引起的耐药性问题。

▌病毒耐药性检测，为长期抗艾保驾护航

基线和治疗失败后的耐药性检测是限制HIV耐药性影响的另一关键因素，其结果可为ART方案的制定和调整提供参考。耐药检测方法包括基因型和表型检测。与表型检测相比，基因型检测的成本更低、报告时间更快，对检测野生型和耐药病毒混合物的灵敏度也更高[16]。WHO以及国际多部指南均强调，除稳定治疗病患，HIV感染者在治疗期间应进行积极地坚持耐药性检测及监测，以实现早期预警[5]。

总结

阻止HIV耐药发生对于确保治疗药物的长期疗效至关重要。以BIC为核心药物的B/F/TAF方案不仅具有快速强效的抗病毒作用、良好的安全性，同时具有高耐药屏障，单片日服制剂很好地改善了患者的用药依从性，成为HIV感染全程管理中理想的抗病毒治疗药物选择。

参考文献：

[1]WHO. HIV drug resistance report 2021. Available at: https://www.who.int/publications/i/i-tem/9789240038608. Accessed: November 2021.

[2]Gupta RK, Gregson J, Parkin N, et al. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis[J]. Lancet Infect Dis, 2017, 18(3): 346-355.

[3]Richman DR, Morton SC, Wrin T, et al. The prevalence of antiretroviral drug resistance in the United States[J]. AIDS. 2004;18:1393-402.

[4]Weinstock HS, Zaidi I, Heneine W, et al. The epidemiology of antiretroviral drug resistance among drug-naive HIV-1-infected persons in 10 U.S. cities[J]. J Infect Dis. 2004;189:2174-80.

[5]Zdanowicz MM. The pharmacology of HIV drug resistance[J]. Am J Pharm Educ. 2006, 70(5):100.

[6]Nachega JB, Marconi VC, van Zyl GU, et al. HIV treatment adherence, drug resistance, virologic failure: evolving concepts[J]. Infect Disord Drug Targets. 2011, 11(2):167-74.

[7]Strasfeld, Lynne, Sunwen Chou. Antiviral drug resistance: mechanisms and clinical implications[J]. Infectious disease clinics of North America. 2010, 24(2): 413-37.

[8]Luber, Andrew D. Genetic barriers to resistance and impact on clinical response[J]. MedGenMed: Medscape general medicine 2005,  7(3): 69. 

 [9]Tsiang M, Jones GS, Goldsmith J, et al. Antiviral Activity of Bictegravir (GS-9883), a Novel Potent HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitor with an Improved Resistance Profile[J]. Antimicrob Agents Chemother. 2016, 60(12):7086-7097.

[10]Andreatta K, Chang S, Martin R, et al. HIV-1 Proviral Sequence and Treatment Outcome of Virologically Suppressed Patients Switching to Coformulated Elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate[J]. J Acquir Immune Defic Syndr. 2018, 79(1): e45-e51.  

[11]Smith SJ, Zhao XZ, Burke TR Jr, et al. Efficacies of Cabotegravir and Bictegravir against drug-resistant HIV-1 integrase mutants[J]. Retrovirology. 2018, 15(1):37.

[12]Deeks ED. Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide: A Review in HIV-1 Infection. Drugs. 2018;78(17):1817-1828

[13]Altice F, Evuarherhe O, Shina S, et al. Adherence to HIV treatment regimens: systematic literature review and meta-analysis[J]. Patient Prefer Adherence. 2019, 13:475-490.

[14]Stellbrink HJ, Lazzarin A, Woolley I, et al. The potential role of bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (BIC/FTC/TAF) single-tablet regimen in the expanding spectrum of fixed-dose combination therapy for HIV[J]. HIV Med. 2020, 21 Suppl 1:3-16.

[15]汪笛, 栗翠林, 肖静,等. 整合酶抑制剂在HIV感染全程管理中的应用优势[J]. 传染病信息, 2019, 32(06): 93-99.

[16]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组，中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南（2021年版）[J]. 2021, 39(12): 715-733.

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