长期血糖控制的钥匙：2型糖尿病的初始联合治疗

2型糖尿病（T2D）是一种以胰岛素抵抗（IR）和β细胞功能逐渐恶化为特征的代谢性疾病。长期维持良好的血糖控制对于预防糖尿病相关并发症至关重要。然而，在临床实践中，实现长期稳定的血糖控制面临挑战。传统的逐步加药治疗方法存在治疗惯性，导致血糖控制不佳。因此，初始联合疗法作为一种新的治疗策略，被提出以快速降低血糖水平并克服治疗惯性。

一、T2D早期血糖控制的里程碑试验教训

在T2D早期阶段的血糖控制方面，一些试验展示了重要教训。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)证实，与常规治疗相比，强化血糖控制显著降低了微血管并发症的风险，且长期随访显示心肌梗死和全因死亡风险也有所降低。然而，该研究也揭示了单一药物治疗很难实现长期稳定的血糖控制，这促使人们探索其他策略。ADOPT试验比较了二甲双胍、格列本脲和罗格列酮对新诊断T2D患者长期血糖控制的影响，发现即使最有效的单一药物治疗，也难以维持长期血糖目标。这些发现强调了在糖尿病早期阶段采取有效措施以预防并发症的重要性，并突显了需要替代单一药物治疗的策略，以实现更持久的血糖控制。

二、初始双重联合治疗

初始双药联合治疗是针对T2D的一种治疗策略，旨在通过结合两种药物来更有效地控制高血糖。自2000年代初以来的临床试验表明，与单一药物治疗相比，初始双药联合治疗在降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平和提高达到目标HbA1c水平的概率方面更为有效。

例如，一项研究中，那格列奈和二甲双胍的初始联合治疗在24周内显著降低了糖化血红和蛋白（HbA1c）水平，降幅达到1.4%，而那格列奈或二甲双胍单一治疗的降幅分别为0.5%和0.8%。另一项涉及韩国患者的研究中，使用格列美脲和二甲双胍作为初始联合治疗，同样显示出在降低HbA1c水平方面优于单一药物治疗。

这些临床试验中，初始联合治疗的HbA1c降幅大约在1.0%到2.0%之间，具体取决于药物类型和研究对象的基线HbA1c水平。大多数研究中，基线HbA1c水平为8.0%或更高，单一药物治疗无法实现HbA1c低于7.0%的目标。因此，对于初次确诊且HbA1c水平高于8.0%的患者，联合治疗可能是一个更佳的治疗策略。

尽管如此，大多数临床研究的持续时间较短，仅为6个月到1年，这意味着它们并未证明初始双药联合治疗能够实现长期稳定的血糖控制。VERIFY研究是少数几个大规模研究之一，证明了初始双药联合治疗的长期(5年)效果，初始联合治疗组的初始治疗失败中位时间明显长于初始二甲双胍单药治疗组；此外，初次联合治疗组出现第二次治疗失败（即两组联合治疗均失败）的相对风险显著较低。

然而，这些研究也存在局限性，包括研究对象的基线HbA1c水平限制、特定药物组合的使用，以及即使在联合治疗组中，也少有患者最终达到低于7.0%的HbA1c水平。因此，尽管初始双药联合治疗在短期内显示出优势，但长期的效果和个体化治疗方案仍需进一步研究。

三、初始三联疗法

初始三联合治疗为T2D患者提供了一种新的治疗选择，旨在通过三种药物的协同作用实现更有效的血糖控制。EDICT研究验证了初始三联合治疗在T2D患者中对长期稳定血糖控制的效果。该研究比较了初始三联合治疗（二甲双胍、吡格列酮和艾塞那肽）与逐步治疗策略（先用二甲双胍，随后加入磺脲类药物和胰岛素）在新诊断且未接受过药物治疗的T2D患者中的疗效。

在2年的治疗后，初始三联合治疗组的HbA1c降低幅度显著大于逐步治疗组（达成的HbA1c为6.0%对比6.5%，基线HbA1c为8.6%；P<0.001）。在第二年，83%的初始三药治疗组患者达到了HbA1c低于6.5%的目标，显著高于逐步治疗组的56%。此外，初始三药治疗组在体重减轻和低血糖发生率方面也表现出优势。

尽管EDICT研究是首次验证三药联合治疗在T2D患者中的疗效，并显示其在长期稳定血糖控制方面优于逐步治疗，但该研究也存在局限性，包括规模较小、单中心进行，以及患者保留率低。另一项初始三药联合治疗的研究，TRIPLE-AXEL研究，涉及新诊断的T2D患者，基线HbA1c为8.0%或更高，治疗方案包括三药联合治疗（二甲双胍、达格列净和沙格列汀）与逐步治疗策略，该研究已完成，结果尚未公布。

这些研究表明，对于血糖控制要求较高的T2D患者，初始三药联合治疗可能是一个有效的治疗选择，但需要更多研究来确定其在不同患者群体中的长期效果和安全性。

四、初始联合治疗和β细胞功能

初始联合疗法对T2D患者β细胞功能的保护作用是医生们极为关注的焦点。T2D的特征之一是β细胞功能的逐渐恶化，每年下降幅度在1.8%至9.5%之间。早期强化血糖控制是延缓这一进程的有希望的策略。

临床试验表明，与单一药物治疗相比，初始联合疗法能更有效地改善或保护β细胞功能。一项24周的临床试验通使用 C 肽最小模型测量了β细胞对混合膳食耐受试验的反应性，发现联合使用西他列汀和二甲双胍治疗的β细胞功能优于单一治疗组。另一项研究通过标准化膳食测试测量了阿格列汀/吡格列酮组合治疗对β细胞功能的影响，发现其胰岛素分泌率显著增加。

EDICT研究在3年的时间里测量了基于75克口服葡萄糖耐量测试的β细胞功能变化，发现与传统治疗相比，三药联合治疗组在胰岛素敏感性和胰岛素分泌方面都有显著改善。这些研究结果表明，早期联合疗法在改善β细胞功能方面比单一疗法更有效。然而，目前尚不清楚这些效果在多大程度上是由于HbA1c降低还是药物本身的效果。除了EDICT研究之外，其他研究的随访时间较短，表明需要进行更多长期研究，以探索哪些药物组合对降低血糖和改善β细胞功能都有效。

五、初始联合治疗和并发症

初始联合疗法对2型糖尿病并发症的影响尚不明确。目前研究主要针对新诊断且心血管风险较低的T2D患者，研究期限较短，导致心血管或肾脏事件较少。VERIFY研究发现早期联合疗法组的大血管事件风险略低于单一治疗组，但事件总数较少。由于缺乏长期研究，目前尚不能确定初始联合疗法是否减少并发症。需要更多大规模长期研究来阐明初始联合疗法对微血管和大血管事件并发症的影响。

六、应用初始联合治疗：总结和建议

在应用初始联合疗法治T2D时，当前的临床指南推荐将其作为降低治疗失败率的重要选项，尤其适用于血糖明显升高的患者。美国糖尿病协会(ADA)指南指出，初始HbA1c水平比目标高出1.5%至2.0%的患者是早期联合治疗的主要候选人。美国临床内分泌学家协会(AACE)指南也推荐，对于初始HbA1c水平超过7.5%的患者，应考虑初始联合治疗。此外，如果HbA1c水平超过9.0%或超过目标1.5%，则可以考虑三药联合治疗。

韩国糖尿病协会指南强烈推荐早期联合治疗，以降低治疗失败的风险，特别是对于HbA1c水平超过7.5%或超过目标1.5%的患者。选择是否为T2D患者实施初始联合治疗时，初始HbA1c水平是最重要的考量因素。我们认为，除了预期可以通过单一治疗得到良好控制的患者外，应将初始联合治疗视为基本治疗方法。对于预期通过初始单一治疗难以达到目标HbA1c水平的所有患者，都需要考虑初始联合治疗。

在选择联合治疗的药物时，应考虑药物的降糖效果、对血糖控制的持久性以及患者的年龄、体质指数(BMI)、治疗动机等因素。如果患者存在动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭或慢性肾脏病，应考虑包含SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂的治疗计划。尽管在糖尿病诊断时很少有患者出现这些并发症，但对于肥胖患者或有多个心血管风险因素的患者，也可以考虑使用SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂。在选择最佳药物组合时，还需考虑药物的副作用，如低血糖、体重增加等。

初始联合治疗的建议

结论

当前的T2D管理指南推荐初始联合疗法，以减少治疗失败率，特别是对于显著高血糖的患者。证据表明，初始联合疗法相较于单一疗法具有多重优势，包括长期稳定的血糖控制、较少出现治疗失败率和改善β细胞功能。一些试验显示，初始三药联合治疗比序贯治疗更有益。初始联合疗法对心血管或肾脏的益处尚未得到验证，需要更多的证据支持。

参考文献

【1】Kim JY, Kim NH. Initial Combination Therapy in Type 2 Diabetes. Endocrinol Metab (Seoul). 2024 Feb;39(1):23-32. doi: 10.3803/EnM.2023.1816.