NK-1/3受体拮抗剂解决困扰女性更年期难题？JAMA：还改善睡眠和生活质量

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III期临床试验OASIS1和OASIS2结果显示，NK-1/NK-3受体拮抗剂Elinzanetant显著降低中度至重度更年期潮热的频率和严重程度，并改善睡眠质量和更年期相关的生活质量，同时具有良好的安全性。

更年期是女性生理周期中的自然过程，伴随着多种症状，其中以血管舒缩症状（VMS，也称为潮热）和睡眠障碍最为常见。这些症状可能严重影响女性的日常生活和长期健康，包括情绪、认知功能和心血管健康。目前虽有多种治疗选择，如激素治疗和选择性血清素再摄取抑制剂，但许多女性因禁忌、耐受性问题或个人偏好而无法接受这些治疗。Elinzanetant，一种选择性神经激肽（NK）-1和NK-3受体双重拮抗剂，提供了新的治疗希望。

研究设计

OASIS 1和2是两项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Elinzanetant治疗中度至重度更年期潮热的疗效和安全性。两项试验纳入了年龄在40-65岁，经历中度至重度潮热的绝经后女性。参与者随机分配到每日口服Elinzanetant 120 mg或安慰剂组，持续26周。前12周为安慰剂对照治疗期，随后所有参与者接受Elinzanetant 120 mg治疗，持续14周。主要终点包括基线到第4周和第12周，通过电子潮热日记测量的中度至重度潮热频率和严重程度的变化。次要终点包括从基线到第12周的PROMIS睡眠干扰短表8b总T评分和更年期特异性生活质量问卷评分的变化。

研究结果

1. 潮热频率和严重程度显著降低

与安慰剂相比，Elinzanetant治疗组在第4周和第12周潮热频率和严重程度均显著降低。从基线到第4周每日VMS频率的最小二乘均值（LS均值）变化（相比比安慰剂）在OASIS 1试验中为-3.3（95% CI, -4.5至-2.1; P < 0.001）；在OASIS 2试验中为-3.0（95% CI, -4.4至-1.7; P <0 .001）。从基线到第12周，OASIS 1试验治疗组相比安慰剂组的LS均值变化为-3.2（95% CI, -4.8至-1.6; P < .001）；OASIS 2为-3.2（95% CI, -4.6至-1.9; P <0 .0001）。

OASIS1研究（A）和OASIS2研究（B）中各组平均每日VMS频率相较基线的变化

对比安慰剂，从基线到第4周每日VMS严重程度的LS均值变化在OASIS 1中为-0.3（95% CI, -0.4至-0.2; P < 0.001）；在OASIS 2中为-0.2（95% CI, -0.3至-0.1; P < 0.001）。第12周，OASIS 1中的变化为-0.4（95% CI, -0.5至-0.3; P < 0.001）；OASIS 2为-0.3（95% CI, -0.4至-0.1; P <0 .001）。

OASIS1研究（C）和OASIS2研究（D）中各组平均每日VMS严重程度相较基线的变化

2. 睡眠干扰得到改善

研究还发现，与安慰剂相比，Elinzanetant治疗显著改善了参与者的睡眠干扰。在两项试验中，使用PROMIS睡眠干扰短表8b评估，Elinzanetant治疗组相比安慰剂组在第12周的总T评分平均变化为-5.6（95% CI, -7.2至-4.0；P < .0001）（OASIS 1）和-4.3（95% CI, -5.8至-2.9；P < .001）（OASIS 2）。

OASIS1研究（A）和OASIS2研究（B）中各组PROMIS睡眠干扰短表8b总T评分相较基线的变化

3. 更年期特异生活质量提高

通过更年期特异生活质量（MENQOL）问卷评估，相比安慰剂组，Elinzanetant治疗组在从基线到第12周的总评分平均改善为0.4（OASIS 1）和0.3（OASIS 2），均有显著差异。这表明Elinzanetant不仅能减轻相关症状，也提高了更年期女性的总体生活满意度和幸福感。

OASIS1研究（C）和OASIS2研究（D）中各组MENQOL总评分相较基线的变化

4. 疗效可长期维持

在第13至26周期间，Elinzanetant组的VMS频率和严重程度、睡眠干扰评分以及MENQOL总评分的减少情况得到了维持。基于描述性分析，第12周后由安慰剂转换为Elinzanetant组在这些指标上也有改善。第26周时，Elinzanetant组中超过80%的参与者在VMS频率上至少达到了50%的减少（OASIS 1和OASIS 2中分别为81.6%和81.5%）；而在第12周后转换为Elinzanetant组中，这一比例分别为84.5%和86.7%（OASIS 1和OASIS 2）。

5. 治疗安全性和耐受性良好

在OASIS 1和2试验中，Elinzanetant显示出良好的安全性和耐受性。治疗期间出现的不良事件大多为轻度或中度，并且没有出现严重的药物相关不良事件。头痛和疲劳是最常见的不良事件，但在治疗期间这些不良事件的发生率逐渐降低，表明参与者对Elinzanetant的耐受性随着时间的推移而提高。

6. 亚组分析显出一致疗效

研究还对特定亚组进行了分析，包括不同年龄、种族和地理区域的参与者。结果显示，Elinzanetant对这些不同亚组的参与者均显示出一致的疗效，进一步证实了Elinzanetant作为一种非激素治疗选择的广泛适用性。

讨论

Elanzanetant的疗效在两个独立进行的III期临床试验中得到了验证，增强了其治疗更年期VMS的可信度。此外，其对睡眠干扰和更年期特异生活质量的改善，进一步突显了其在全面管理更年期症状中的潜力。Elanzanetant的上述积极效果，可能与其对下丘脑KNDy神经元的调节作用有关。这些神经元在体温调节中起着关键作用，其活性的增加与更年期潮热的发生有关。Elinzanetant通过抑制NK-1和NK-3受体，可能有助于恢复正常的体温调节机制。Elinzanetant在治疗期间显示出良好的安全性和耐受性，这对于那些不能或不愿接受激素治疗的女性来说是一个重要的考虑因素。

仍需要进一步的研究来探索Elanzanetant在不同人群（如不同种族、文化背景或有特定合并症的女性）中的疗效和安全性。长期用药的效果和安全性也是未来研究的重要方向，包括对骨密度、心血管健康和认知功能等长期影响的评估。此外，Elinzanetant对其他更年期症状（如情绪波动、性欲减退等）的影响也值得进一步探讨，以全面评估其潜在价值。

参考文献

Pinkerton JV, Simon JA, Joffe H, et al. Elinzanetant for the Treatment of Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: OASIS 1 and 2 Randomized Clinical Trials. JAMA. doi:10.1001/jama.2024.14618. Published online August 22, 2024.