BMJ | 中年糖尿病患者预防痴呆：SGLT-2i优于DPP4i？

痴呆是全球公共卫生面临的重大挑战之一，据世界卫生组织（WHO）2021年的报告预测，到2030年全球痴呆患者人数将达到7800万。2型糖尿病是痴呆的一个已知风险因素，研究表明2型糖尿病患者罹患痴呆的风险比非糖尿病患者高出约60%。

糖尿病与痴呆之间的关联机制复杂，涉及胰岛素抵抗、低血糖事件和血管损害等多个方面。钠-葡萄糖共转运体2（SGLT-2）抑制剂作为一类新型降糖药物，除降低血糖外，还显示出对心脏和肾脏的保护作用。近期研究提示，SGLT-2抑制剂可能通过穿透血脑屏障、影响脑组织中的SGLT-2表达以及直接抑制胆碱酯酶等机制对神经系统起到保护作用。

研究设计

本研究是一项队列研究，使用了2013-2021年间韩国国家健康保险服务数据库的数据。研究对象为40-69岁的2型糖尿病患者，新近开始使用SGLT-2抑制剂或DPP-4抑制剂。研究采用倾向得分匹配的方法，最终纳入了110,885对匹配后的参与者。主要结局指标为新发痴呆，次要结局包括需要药物治疗的痴呆、阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆等具体类型痴呆。

对照结局包括生殖器感染（阳性对照）以及骨关节炎相关的临床就诊和白内障手术（阴性对照）。研究使用Cox模型估计风险比和95%置信区间，并按随访时间（>2年和≤2年）进行分层分析，同时按年龄、性别、合并使用二甲双胍以及基线心血管风险等进行亚组分析。

研究结果

研究平均随访670天，期间共记录到1172例新发痴呆。使用SGLT-2抑制剂的患者新发痴呆的发病率为每100人年0.22，而使用DPP-4抑制剂的患者为0.35，风险比（HR）为0.65（95% CI：0.58 - 0.73），表明SGLT-2抑制剂使用者相较于DPP-4抑制剂使用者新发痴呆风险显著降低35%。进一步分析显示，需要药物治疗的痴呆风险在SGLT-2抑制剂使用者中为每100人年0.12，而DPP-4抑制剂使用者为0.21，HR=0.54（95% CI：0.46 - 0.63）。

SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂使用者无痴呆生存率的Kaplan-Meier曲线：新发痴呆和需药物治疗的痴呆

具体到痴呆类型，AD的风险在SGLT-2抑制剂使用者中为每100人年0.17，DPP-4抑制剂使用者为0.28，HR=0.61（95% CI：0.53 - 0.69）。血管性痴呆的风险在SGLT-2抑制剂使用者中为每100人年0.02，DPP-4抑制剂使用者为0.04，HR=0.48（95% CI：0.33 - 0.70）。SGLT-2抑制剂在预防AD和血管性痴呆方面均显示出较DPP-4抑制剂的优势。

SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂使用者无痴呆生存率的Kaplan-Meier曲线：AD和血管性痴呆

对照结局分析显示，SGLT-2抑制剂与生殖器感染风险增加相关，HR=2.67（95% CI：2.57 - 2.77），与已知的SGLT-2抑制剂增加生殖器感染风险证据一致。而骨关节炎相关的临床就诊和白内障手术作为阴性对照结局，其风险比分别为0.97（95% CI：0.95 - 0.98）和0.92（0.89 - 0.96），接近1，表明研究结果不太可能受到未测量混杂因素的影响。

此外，研究还发现治疗超过两年的参与者中，新发痴呆的HR=0.52（0.41 - 0.66）；而治疗两年或更短时间的参与者中，HR=0.57（95% CI：0.46 - 0.70）。这表明SGLT-2抑制剂的神经保护作用可能随时间累积而增强。

在进行了一系列敏感性分析后，研究结果仍然保持一致。SGLT-2抑制剂所关联的较低风险在按年龄、性别、合并使用二甲双胍以及基线心血管风险分层的各亚组中也整体上一致。未发现治疗与各个分层因素之间存在任何交互作用。这进一步验证了SGLT-2抑制剂在降低2型糖尿病患者痴呆风险方面的潜在益处。

在个体倾向评分匹配亚组中，SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂使用者之间的痴呆比较风险

（实际治疗分析）

讨论

本研究提供了SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂在中年2型糖尿病患者中预防痴呆风险的直接比较，揭示了SGLT-2抑制剂在该方面的潜在优势，这一发现对于临床医生在选择降糖药物时具有重要的指导意义，尤其是面对日益增长的痴呆症患者群体。

SGLT-2抑制剂的神经保护作用可能与其药物特性有关。此外，SGLT-2抑制剂的心血管和肾脏保护作用也可能间接对脑部健康产生积极影响。值得注意的是，随着治疗时间的延长，SGLT-2抑制剂的痴呆预防效果更加显著，这强调了长期治疗的重要性。

未来研究应对SGLT-2抑制剂的神经保护机制进行更深入的探究，并开展随机对照试验来验证本研究的观察结果。其他方向还包括探索SGLT-2抑制剂在不同年龄、性别、种族和不同糖尿病病程的2型糖尿病患者中的痴呆预防效果，以确定其在临床上的最佳应用人群。

参考文献

Shin A, Koo BK, Lee JY, Kang EH. Risk of dementia after initiation of sodium-glucose cotransporter-2 inhibi-rs versus dipeptidyl peptidase-4 inhibi-rs in adults aged 40-69 years with type 2 diabetes: population based cohort study. BMJ. 2024;386:e079475. doi:10.1136/bmj-2024-079475.