真实世界研究揭示：利拉鲁肽与纳曲酮-丁丙酸在遗传性肥胖治疗中的疗效比对

肥胖症是一个全球性的公共健康问题，影响着39%的成年人，显著增加了患上2型糖尿病、心血管疾病、癌症和抑郁症的风险。近年来，对肥胖症的潜在原因的关注不断增加。尽管饮食行为和体育锻炼是肥胖的重要因素，但其他因素如药物、心理社会因素、内分泌疾病和遗传变异也对肥胖的发展起着关键作用。尤其随着遗传诊断技术的迅猛发展，对肥胖症的遗传原因的了解也在显著增加。

最近，一项聚焦于罕见基因性肥胖（MCGO和HSGO）的研究发表在了《Lancet》子刊上，这些患者通常表现出早发性肥胖、贪食和对生活方式干预的治疗抵抗性。传统的减肥方法对这些患者往往效果不佳，于是药物治疗成为必要选择。该研究描述了在MCGO和HSGO患者中使用利拉鲁肽（liraglutide）和纳曲酮-安非他酮（naltrexone-bupropion）的临床结果，旨在评估这些药物在体重、食欲、饮食行为、体成分、与肥胖相关的合并症及生活质量方面的效果。

通过对这项真实世界的观察研究的解读，我们希望为临床医生提供有关基因性肥胖药物治疗的实用数据，促进对这种复杂疾病的更好理解和管理。

一、研究方法

本研究为一项现实世界队列研究，于2019年3月19日至2023年8月14日在荷兰鹿特丹的健康体重中心（Obesity Center CGG）进行。纳入了所有接受利拉鲁肽或纳曲酮-安非他酮治疗的患有单基因肥胖症或高度疑似遗传性肥胖症（MCGO）或复合遗传性肥胖症（HSGO）的患者。MCGO定义为在已知的遗传性肥胖基因中具有致病性或可能致病性变异，而HSGO包括多个遗传性肥胖特征，如早期发病、高食欲、自闭症谱系障碍、智力缺陷等。研究通过临床评估、药物治疗效果评估、实验室检测和问卷调查来收集数据。根据制造商协议给予利拉鲁肽3mg和纳曲酮-安非他酮治疗。治疗评估在12周最大或最高耐受剂量后进行短期评估，以及评估药物对体重和代谢参数的影响。

二、研究结果

1. 基线特征

在这项针对遗传性肥胖患者的研究中，98名成年参与者中的23名患有分子确诊的MCGO，75名为HSGO。两组中位BMI分别为42.0 kg/m²和43.7 kg/m²。研究对象中女性占比分别为60.9%和77.3%，表明在HSGO组中女性患者更为常见。此外，两组患者的肥胖发病年龄中位数均为6岁，凸显了遗传性肥胖的早发特点。

2. 药物治疗后的体重变化

在对多囊卵巢综合征（PCOS）患者进行利拉鲁肽和纳曲酮-安非他酮治疗的研究中，研究者发现两种药物均能有效降低体重。利拉鲁肽治疗16周后，中重度MCGO和重度HSGO患者的体重中位数显著低于基线，体重下降分别为5.4公斤（-4.7%）和7.2公斤（-5.2%）。纳曲酮-安非他酮治疗也显示出相似的体重下降趋势，MCGO患者平均体重下降6.6公斤（-5.2%），HSGO患者下降5.2公斤（-4.4%）。

利拉鲁肽和纳曲酮-安非他酮的体重下降百分比



经过16周的利拉鲁肽或纳曲酮-安非他酮治疗后，经确诊的MCGO和HSGO患者的体重下降情况（%）

在体重减轻5%以上的患者比例中，接受利拉鲁肽治疗的MCGO患者占33.4%，而接受纳曲酮-安非他酮治疗的患者有54.6%；HSGO患者分别为52.6%和31.8%。敏感性分析显示，连续多次治疗与仅初次治疗的体重减轻效果无明显差异。此外，对于有或没有减重手术史的患者，以及不同性别的患者，两种药物的治疗效果没有显著差异。

后期功效分析显示，利拉鲁肽治疗16周后，MCGO和HSGO患者的体重百分比下降的功效分别为0.96和>0.99，纳曲酮-安非他酮治疗的功效分别为0.77和0.97，表明两种药物在统计学上均具有较高的治疗效果。

3. 药物治疗后的其他临床结果

3.1 食欲和饮食习惯：

●利拉鲁肽治疗组中，MCGO组食欲减少率为83.3%，HSGO组为87.0%。HSGO组中，与进食障碍相关的行为显著改善，DEBQ情感进食得分改善至-0.15 (IQR -0.54 至 -0.15, P = 0.027)。

● 纳曲酮-安非他酮治疗组中，MCGO组食欲改善率为90.9%，HSGO组为81.0%。并观察到进食障碍相关评分和DEBQ评估的趋向性进步。

3.2 体重等身体数据：

●在利拉鲁肽治疗下，HSGO组的腰围显著减少了3.4厘米(P = 0.009)，绝对脂肪量显著减少了4.7 kg (P < 0.001)。

●纳曲酮-安非他酮治疗下，MCGO组和HSGO组的腰围分别显著减少了6.6 厘米（P = 0.010）和7.0厘米(P < 0.001)，绝对脂肪量和体脂肪百分比也显著减少。

3.3 肥胖相关并发症：

●利拉鲁肽治疗组中，显著降低空腹血糖和HbA1c水平。MCGO组中，10.0%和27.3%的患者的脂质异常和肝酶升高得到规范化。在HSGO组中，23.5%和25.0%的患者的脂质异常和肝酶升高得到规范化。

●纳曲酮-安非他酮治疗组中，未观察到空腹血糖指数的显著差异。MCGO组和HSGO组中，部分患者的脂质异常和肝酶升高得到规范化。

3.4生活质量：

●利拉鲁肽治疗期间，HSGO组的生活质量显著改善 (P = 0.027)，MCGO组维持稳定。同时，MCGO组和HSGO组的身体形象评分显著改善(P = 0.046 和 P = 0.004)。

●纳曲酮-安非他酮治疗组中，HSGO组的生活质量趋向显著改善 (P = 0.093)。MCGO组在进食行为、身体形象和体育活动领域也趋向显著改善(P < 0.07)。

3.5 不良反应：

利拉鲁肽治疗组和纳曲酮-安非他酮治疗组中，分别有71.6%和52.4%的患者报告不同程度的胃肠道副作用。常见的副作用包括恶心、便秘、腹泻、消化不良和发热。利拉鲁肽特异性副作用包括疲劳、头痛和头晕，而纳曲酮-安非他酮特异性副作用包括注射部位反应和注射部位血肿。大多数患者在剂量递增阶段后副作用得到缓解。

利拉鲁肽治疗开始时与评估时次要终点的差异



纳曲酮-安非他酮治疗开始时与评估时次要终点的差异

三、讨论

研究显示，这两种药物除了传统的生活方式治疗外，与体重和食欲的显著改善相关。特别是在HSGO患者中，利拉鲁肽治疗后生活质量的改善尤为显著。此外，在血糖指数和血脂异常等多个心血管代谢指标、进食行为的各个子量表以及生活质量方面有显著改善，这些改善似乎与体重下降的量无关，这可能与脂肪质量的减少有关。

值得注意的是，尽管这些药物显示出潜力，但与目前唯一可用的针对遗传性肥胖患者的特定治疗药物司美格鲁肽相比，利拉鲁肽和纳曲酮-安非他酮的疗效可能相对较低。

此外，本研究未能识别出对药物治疗反应一致较好或较差的特定基因型，这可能由于样本量小而需要谨慎对待。尽管如此，国际指南推荐对普通肥胖患者进行16周治疗后评估治疗效果，这一建议可能同样适用于遗传性肥胖患者。

结论

利拉鲁肽和纳曲酮-安非他酮在遗传性肥胖的治疗中展现了希望，但这些发现需要在更大规模的长期研究中得到验证。虽然这些药物可能为遗传性肥胖患者提供了新的治疗选择，但目前的研究结果并不能作为最终结论。未来的研究应该考虑包括更广泛的遗传性肥胖患者群体，并评估这些药物对特定遗传变异的影响。此外，长期跟踪研究对于理解这些药物的安全性和有效性至关重要。

参考文献

【1】Welling MS, de Groot CJ, Mohseni M, et al. Treatment with liraglutide or naltrexone-bupropion in patients with genetic obesity: a real-world study. Clinical Medicine. 2024;74: 102709. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102709.