NEJM：混合型高脂血症也可每季度一针？88%患者TG降至正常，还可降低残余胆固醇水平

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● RNAi疗法Zodasiran在混合型高脂血症患者中显著降低TG、非HDL-C、LDL-C及残余胆固醇水平。

● Zodasiran疗效呈剂量依赖性，200 mg剂量疗效最显著。

● Zodasiran整体安全性良好，已存在糖尿病的患者可能出现糖化血红蛋白水平升高。

混合型高脂血症是一种以血浆低密度脂蛋白（LDL）和富含甘油三酯（TG）的脂蛋白水平升高为特征的疾病，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险增加密切相关。尽管他汀类药物在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）方面取得了显著成效，但与TG水平升高相关的残余胆固醇水平升高仍构成治疗挑战。血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是一种调节脂蛋白代谢的蛋白质，其功能缺失变异与较低的TG、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和非HDL-C水平以及降低的ASCVD风险相关。因此，针对ANGPTL3的RNA干扰（RNAi）疗法Zodasiran成为一种新治疗策略，旨在通过在肝脏中沉默ANGPTL3的表达来降低血脂水平。

研究设计

本研究为一项双盲、安慰剂对照、剂量探索性IIb期临床试验，旨在评估Zodasiran在成年混合型高脂血症患者中的安全性和疗效。研究对象为年龄18-35岁、空腹TG水平150-499 mg/dL、LDL-C水平≥70 mg/dL或非HDL-C水平≥100 mg/dL的患者。患者以3:1的比例随机分配接受Zodasiran（50/100/200 mg）或安慰剂皮下注射，分别在第1天和第12周进行，随访至第36周。主要终点是从基线至第24周TG水平的百分比变化。

次要终点包括从基线至第24周和整个研究期间（至第36周）的空腹TG水平的百分比变化，以及空腹非HDL-C、载脂蛋白B、LDL-C、ANGPTL3和HDL-C水平的变化。安全性终点包括不良事件的发生率和严重性。探索性疗效终点包括基线至随访期间空腹残余胆固醇和脂蛋白(a)水平的变化。

研究结果

1. 患者基线特征

共204名成年混合型高脂血症患者参与了随机分配，其中191名（94%）完成了双盲治疗期。患者的基线特征在各试验组之间大体平衡，平均年龄61岁，平均体质量指数（BMI）为33。患者中20%为吸烟者，8%患有慢性肾脏病，14%患者的10年冠心病风险超过20%。

2. Zodasiran剂量依赖性降低TG及ANGPTL3水平

在第24周，Zodasiran治疗带来显著的剂量依赖性TG水平降低。与安慰剂组相比，Zodasiran 50 mg、100 mg和200 mg剂量组的TG水平变化差异分别为-51个百分点、-57个百分点和-63个百分点（所有组间对比P<0.001）。这些差异在第36周得以维持。

 第24周时，200 mg zodasiran治疗组的49名患者中，有43名（88%）空腹TG水平恢复正常（<150 mg/dL）。100 mg、50 mg组空腹TG水平恢复正常的患者比例分别为81%、77%。相比之下，安慰剂组仅有17%患者TG正常。

第24周时空腹TG水平变化及水平降至＜150 mg/dL的患者情况

每个柱子代表一位患者

受试患者24周时平均ANGPTL3水平呈剂量依赖性降低（与安慰剂相比的变化差异：50 mg为-54个百分点，100 mg为-70个百分点，200 mg为-74个百分点，与甘油三酯水平有强相关性（Pearson相关系数为0.69）。该降低效应维持到试验结束（36周）。

3. 其他血脂指标同样降低

与安慰剂相比，Zodasiran还带来了非HDL-C、载脂蛋白B和LDL-C水平的显著剂量依赖性降低。具体如下：非HDL-C水平变化差异分别为-29个百分点（50 mg剂量）、-29个百分点（100 mg剂量）和-36个百分点（200 mg剂量）；载脂蛋白B水平变化差异分别为-19个百分点、-15个百分点和-22个百分点；LDL-C水平变化差异分别为-16个百分点、-14个百分点和-20个百分点。

4. 残余胆固醇水平降低趋势与TG一致

探索性终点显示，Zodasiran治疗组在第24周的残余胆固醇水平平均变化与安慰剂组相比有显著差异，200 mg剂量组的变化为-32.2 mg/dL（-0.83 mmol/L） vs. 安慰剂组2.2 mg/dL（0.06 mmol/L）。与安慰剂相比，zodasiran组的平均残余胆固醇水平绝对变化差异为：50 mg组-73个百分点，100 mg组-76个百分点，200 mg组-82个百分点。残余胆固醇水平的变化幅度与甘油三酯水平的变化呈相关性（Pearson相关系数为0.87）。

各测量指标相较基线的基线时的变化

红色箭头指示给药时间（第0周、第12周）。残余胆固醇（探索性终点）=总胆固醇减去HDL-C和LDL-C

5. 肝脏脂肪含量降低

在基线时存在肝脏脂肪沉积的患者亚组中，Zodasiran组在第24周的肝脏脂肪含量变化与安慰剂组相比显示出显著的剂量依赖性降低，200 mg剂量组与安慰剂组的数据分别为-28%和-2%。

6. 安全性良好

Zodasiran的不良事件和安慰剂组相比总体平衡，只有两名患者因不良事件而停止试验方案（安慰剂组一名患者和100 mg zodasiran组一名患者）。zodasiran组中的所有严重不良事件均已解决；安慰剂组发生了一例致命的严重不良事件。

7. 糖尿病患者应关注糖化血红蛋白水平升高

糖化血红蛋白水平的升高主要出现在已有糖尿病的患者中。200 mg剂量组中，糖尿病患者从基线到第24周的糖化血红蛋白水平平均（±标准差）变化为0.38±0.66%，安慰剂组为-0.03±0.88%；无糖尿病患者平均变化为0.12±0.19%，安慰剂组为-0.03±0.19%。

讨论

新型RNAi疗法Zodasiran在混合型高脂血症患者中显示出显著降低TG、非HDL-C、载脂蛋白B和LDL-C水平的效果。其疗效呈现出剂量依赖性，200 mg剂量组的疗效最为显著。此外，Zodasiran治疗还与肝脏脂肪含量的减少相关。Zodasiran的整体安全性良好，未发现与药物相关的严重不良事件，但需注意在已存在糖尿病的患者中可能出现的糖化血红蛋白水平升高问题。

Zodasiran为混合型高脂血症的治疗提供了一种有前景的新选择。未来的研究将进一步验证其在更广泛人群中的应用潜力和长期效果，以及与他汀类药物等常用降脂药物的联合使用效果。

参考文献

Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al. Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024; published online May 29. doi:10.1056/NEJMoa2404147.