艾滋病治疗的研究进展

据WHO统计，截至2015年全球HIV-1感染者约3600万，每年新增感染者超过200万，而获得抗逆转录病毒治疗（ART）的患者只有1820万。

获得性免疫缺陷综合征（AIDS，也称艾滋病）是一个术语，指艾滋病毒感染的最后阶段。出现20余种机会性感染中的任一种感染，或与艾滋病毒相关的任一种肿瘤，即可定义为艾滋病。目前对艾滋病患者的治疗主要包括ART、抗体治疗、基因工程治疗等。

药物治疗

迄今为止，FDA批准用于治疗抗HIV-1的药物超过25种，按照其作用机制不同分为6类，核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、融合抑制剂（FI）、整合酶链转移反应抑制剂（INSTIs）、CCR5抑制剂（CCR5）。但单独使用1种药物，很容易使病毒发生变异，产生耐药性，在这种情况下，HAART最大限度的抑制了病毒复制，提高患者的生活质量，减少免疫重建炎症反应综合征（IRIS）。该治疗方法作用于HIV-1感染的各个环节，使ART的疗效大大提高，然而长期用药仍会使HIV-1产生抗药性，导致疗效下降。

为了弥补ART的上述不足，HIV-1感染者治疗指南不断更新，2016版HIV-1治疗指南在综合了药物的疗效、潜在不良反应、给药频率、药物的相互作用、成本以及耐药性等各方面的因素，最优化地制定了成人和青少年治疗的方案。新的指南主要增加了包含替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）的方案，同时指南指出由于洛匹那韦+利托那韦（LPV/r）+2-NRTI方案中，LPV/r由于每日须服用2次，并且代谢并发症多和胃肠道不良反应明显而被另外的PIs与药物代谢动力学增强子配伍的药物所取代。

尽管HIV-1的ART方案不断更新，早期ART可以很大程度地抑制病毒血症的发生，控制体内病毒载量，重建机体免疫系统，但是，即便是感染的第3天就开始ART，也还是不能完全清除体内的病毒；长时间的ART会影响肝肾功能；另外，一旦停止ART，HIV-1的感染进程将会加快。

抗体治疗

抗病毒治疗最有效的方法为使用保护性抗体，但对变异性极强的HIV-1，抗体治疗也并不能达到预期效果。现如今的HIV-1保护性抗体治疗包括广谱中和抗体（bNAbs）单独治疗、bNAbs联合治疗以及非中和性抗体（NoNAbs）治疗等。

bNAbs单独治疗

对HIV-1感染者的研究发现，10%~25%的感染者产生了bNAbs，相关人员也通过各种技术分离出了有保护性的bNAbs，其中具有较强效应的包括b12、2F5、4E10、VRC01等。b12能与gp120的CD4结合位点结合，是HIV-1的少数bNAbs之一。2F5与4E10的中和范围广，2F5可以中和被挑选出的162株病毒中的97种，4E10几乎可以中和100%的毒株。VRC01样抗体不仅中和率高，中和效能远高于其他单克隆抗体。其中和效能主要与其作用机制（模仿CD4与gp120结合的方式）和很高的体细胞突变能力密切相关。

尽管很多研究证明bNAbs的治疗确实很有疗效，但其也面临突出的缺点。虽然b12抗体的中和效能较高，但是其广谱性不如4E10、VRC01，只能中和HIV-1病毒株的41%。RC01在长期控制HIV-1的感染时疗效欠佳。另外很多数据表明，单独利用bNAbs进行治疗，只能使感染进程慢性化，而且往往需要使用大量的抗体才能取得令人满意的治疗效果，而这意味着患者需要承担高额的医药费。再者，单独使用bNAbs治疗易诱导病毒发生变异。

bNAbs联合治疗

近年来，越来越多的研究认为联合bNAbs的方式对HIV-1感染者进行治疗效果优于单独的bNAbs作用。联合bNAbs进行HIV-1感染的治疗结果也不一致。在治疗HIV-1患者时，不同抗体组合的疗效不一，如抗体2G12、2F5、4E10和2G12、2F5、4E10的组合并无太大效果。这提示，在bNAbs的联合治疗中需要找寻合适的bNAbs进行配对，因此抗体联合治疗面临很多不确定的因素。同样bNAbs的联合治疗也没有办法完全清除辅助性T细胞内的HIV-1。

NoNAbs治疗

NoNAbs的作用机制主要集中在以下几点，结合病毒体、诱导ADCC、激活NK细胞杀伤被感染的CD4+T细胞。但NoNAbs的研究也频频发现新的挑战，如：有研究指出，即便是两种NoNAbs的组合——246-D、4B3，也只能降低血清中病毒载量，而防止病毒感染的效果差强人意，还有部分研究发现，NoNAbs的运用会加重感染。因此，NoNAbs也未能治疗HIV-1感染者。

基因工程技术

在长期进化过程中，生物体都发展出了其独特的免疫系统应对病原体，现代生物技术的发展揭示了这一复杂过程。免疫学重点分析了人体在感染时各种免疫细胞的分化与功能的发挥，发现了在慢性感染中至关重要的TFC细胞；而在对古生菌免疫机制的研究中，研究人员发明了CRISPR/Cas9技术，这两项发现也被用于控制HIV-1的感染中。

CXCR5+滤泡细胞毒性T细胞

免疫系统的T细胞主要包括CD4+T细胞和CD8+T细胞。在正常急性感染的情况下，幼稚的抗原特异性CD8+T细胞分化为效应T细胞和记忆前体细胞，感染后期，这些细胞或是凋亡，或是分化为成熟的记忆细胞。而在慢性感染或者肿瘤发生时，抗原特异性TC细胞通过一种被称为"T细胞耗竭"的方式进行分化。它通过上调一系列抑制因子，比如PD-1，使T细胞失去效应功能，也不再分化为记忆细胞。尽管如此，研究还是证实在慢性刺激的情况下，一些T细胞仍然可以增殖，进而促进TC细胞应答。

在对CD8+ T细胞的研究中发现，CXCR5+CD8+ T细胞仅在慢性感染者的淋巴小结中的B细胞区存在，当病毒载量被控制时，病毒特异性CXCR5+CD8+ T细胞耗竭速度也随之减慢，这提示CXCR5+CD8+ T细胞可能与控制慢性感染有极大的关系。由于在慢性感染的情况下，进入TFH细胞中的HIV-1是导致抗病毒治疗失败的主要原因之一，TFC细胞被证实的确可以通过CXCR5定位于B淋巴滤泡，进而识别并杀伤被感染的TFH细胞。未来也许可以通过调控TFC的分化和CD8+ T细胞CXCR5的表达为HIV-1感染者的治疗带去新的策略。

基因编辑技术

运用基因编辑技术治疗艾滋病一直是基因研究者的目标。其中，第三项基因编程技术，即CRISPR/Cas以其独特的优势：（1）设计方法简单快捷，成本低廉；（2）基因编辑效率高；（3）可同时对多个基因进行编辑，为高效清除HIV-1感染者DNA中的病毒整合片段带去了可能。CRISPR/Cas9可以在一段短链RNA——sgRNA的引导下，实现简单、精准地切割细胞内特定基因，特定基因被切除后，断裂的双链DNA通过非同源末端连接（NHEJ）机制修复、连接。

综上所述，目前治疗HIV-1的各种方法正在完善，优势与不足并存。优点在于：（1）不断更新疗法，降低不良反应。（2）联合治疗，多靶点干预。ART和bNAbs的联合治疗，采用了多种抗病毒药物与抗体结合治疗，多靶点抑制病毒的复制，达到长期控制感染进程的效果。（3）针对被感染细胞，消除潜在病毒库。TFC细胞能够清除被感染的TFH细胞，CRISPR技术的使用为清除宿主DNA中的前体病毒提供了可能。缺点在于：（1）终身服药，费用昂贵。据WHO统计，只有一半的HIV-1感染者能获得免费的ART；单独的bNAbs治疗必须高剂量才能达到治疗效果，这增加了患者的经济负担。（2）诱导基因突变，加速病毒逃逸。ART、bNAbs单独治疗、CRISPR都被证实有不同程度的加速病毒变异的可能。（3）仅能控制感染进程，难以完全治愈。未来在控制HIV-1感染的进程中，研究者需要更大程度地降低目前治疗方法的不足，提高治疗优势以达到全方位、多角度控制HIV-1的感染、对抗HIV-1的变异。

参考文献：

[1]艾滋病诊疗指南第三版（2015版）

[2]WHO

[3]艾滋病治疗的研究进展，国际流行病学传染病学杂志,2017年第5期