强效干预HIV感染生命周期，B/F/TAF是怎么做到的？

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具有独特结构的BIC与血浆蛋白结合率＞99%，与HIV-1的DNA复合物结合更为紧密。

抗反转录病毒治疗（ART）的诞生已经让人类免疫缺陷病毒（HIV）感染转为一类可防可控的慢性疾病。自1987年发展至今，ART模式也从最初的核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）单药治疗演变到如今的以创新整合酶链转移抑制剂（INSTI）为基础的联合抗病毒治疗，经历了重重变迁。过去，感染者常需联合使用多片药物进行ART，直到2017-2019年间，中国陆续批准多个基于INSTI的单片复方制剂用于HIV感染抗病毒治疗[1]，为医患双方都提供了有力武器。这类单片复方制剂到底有何神奇之处？跟随本文一起来了解一下吧~

干预HIV生命周期，强效抑制病毒复制

HIV属于反转录核糖核酸（RNA）病毒，反转录形成的DNA会被整合入宿主基因组。其生命周期共经历以下几个阶段[2]：

HIV通过其颗粒表面的包膜糖蛋白与宿主细胞膜表面的CD4、趋化因子受体CCR5/CXCR4相互作用、融合，将病毒核心导入靶细胞；

利用反转录酶将病毒RNA反转录为DNA；

在病毒衣壳的帮助下导入细胞核、脱壳，病毒DNA整合至宿主基因组；

在宿主酶的介导下，病毒DNA转录成信使RNA（mRNA）以及病毒RNA；

mRNA被转运到细胞质中并进行翻译，产生病毒蛋白；

一旦HIV的DNA整合到宿主基因组中，只要细胞存在，病毒就有能力不断重启，持续进行高水平的复制与广泛变异[2]。这一机制也使得HIV难以用目前的医疗手段消除殆尽[2]，因此感染者需要在感染初期便选择强效药物快速启动ART（Rapid ART），以及时干预HIV生命周期，抑制病毒的复制。

而如今临床上之所以多推崇NRTI联合INSTI的ART方案，也是因为这两类药物有利于干预HIV生命周期中较为关键的反转录和整合过程。

独特分子结构，让B/F/TAF面对HIV强势出击！

NRTI是ART中始终占有重要地位的药物，随着时代的发展，INSTI也逐渐占据ART核心位置[3]。INSTI单药应用时即显示出高效抗病毒活性[3]，与NRTI联用更是“珠联璧合”，共同构成了目前的ART趋势。

而比克恩丙诺片（B/F/TAF）则是目前《成人HIV感染治疗和预防抗反转录病毒药物：2020国际抗病毒学会美国分会（IAS-USA）建议》、美国卫生与人类服务部（DHHS）《成人和青少年HIV感染者抗反转录病毒药物使用指南》、《欧洲临床艾滋病学会（EACS）指南（2021）》、《中国艾滋病诊治指南（2021版）》等国内外权威指南均一致推荐用于ART的方案[4-7]。

为何B/F/TAF受到如此青睐？让我们从它的药物组成讲起。

B/F/TAF由2种强效NRTI——恩曲他滨/丙酚替诺福韦（FTC/TAF）与第三代INSTI——比克替拉韦（BIC）强强联合制成，分别作用于HIV生命周期中的反转录和整合过程。

FTC/TAF为HIV-1反转录酶底物，其中FTC是合成核苷胞嘧啶类似物，在细胞内磷酸化后可与细胞脱氧胞苷5′-三磷酸竞争性抑制反转录酶，并入复制的HIV-1 DNA中，从而导致病毒DNA合成链断裂；TAF经细胞摄取后可迅速激活为替诺福韦（TFV），与FTC机制相似，磷酸化TFV同样可竞争性抑制HIV-1反转录酶；BIC则可与HIV整合酶的催化位点结合，在病毒DNA整合入宿主基因组的过程中及时阻断DNA链转移活性[8]。

 图1：B/F/TAF由2种强效NRTI与第三代INSTI强强联合 

值得一提的是，该药物中所选用的创新型无助推INSTI——BIC基于其他INSTI进一步优化了对侧链和卤代苯基。因此不同于拉替拉韦（RAL）、艾维雷韦（EVG）与多替拉韦（DTG），BIC具有独特的恶唑桥接双环和一个由三取代2,4,6三氟苄基组成的卤代苯基结构[9-11]。

图2：BIC分子结构特点

 这一独特化学结构使得BIC与血浆蛋白结合率＞99%，且有效延长血浆半衰期。相较于DTG，BIC与HIV-1的DNA复合物结合也更为紧密，解离时间更长，能够持久、强效地抑制病毒DNA复制[12-14]。

具有以上特性的BIC再联合F/TAF，令B/F/TAF与其他ART方案相比能够更有效地干预HIV生命周期。而目前研究也已证实，无论短期还是长期，面对HIV时B/F/TAF都能展现出“强势”的一面。

B/F/TAF相关的两项重磅Ⅲ期研究——1489研究和1490研究提示，初治HIV感染者使用B/F/TAF后短期内即可快速抑制病毒，4周病毒载量均值下降近3 log10，12周病毒学抑制率高达96.3%[15-18]。从上述两项研究最新的5年随访数据来看，HIV感染者240周病毒学抑制率持续达98%以上[19]。

图3：B/F/TAF使用12周病毒学抑制率达96.3%，240周≥98%

作为最小单片完整方案，B/F/TAF可快速启动，强效长期抑制病毒，144周药物相关耐药发生率为0，不良反应少[16,20]，有利于HIV感染者者依从性提高，有研究证实其依从性显著高于含DTG的多片或单片方案[21]。

 小结

由2种强效NRTI（FTC/TAF）与第三代INSTI（BIC）联合制成的B/F/TAF能强效干预HIV生命周期，该药物中包含的BIC所具有的独特分子结构使其与血浆蛋白结合率＞99%，与HIV-1的DNA复合物结合更为紧密，能够持久、强效地抑制病毒DNA复制。目前研究数据也证实了B/F/TAF无论长短期均可快速且强效地抑制病毒，是HIV感染者的优选ART方案。

[1]张仁芳, 卢洪洲. 含整合酶抑制剂抗HIV单片复方制剂与中国HIV感染者常见合并用药的相互作用及临床管理[J]. 中国艾滋病性病, 2021, 27(9):4.

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[4]Saag MS, Gandhi RT, Hoy JF, et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2020 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA. 2020;324(16):1651-1669.

[5]The DHHS panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents-a working group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents with HIV [EB/OL]. (2019-12-18) [2021-08-06 ]. http://bccfe.ca/news/in-the-news/guidelines-use-antiretroviral-agents-adults-and-adolescents-with-hiv.

[6]EACS指南官方网址：EACS. Guidelines Version 11.0, October 2021. http://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html

[7]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心, 李太生. 中国艾滋病诊疗指南(2021年版)[J]. 中国艾滋病性病, 2021, 27(11):20.

[8]Pham HT, Mesplède T. Bictegravir in a fixed-dose tablet with emtricitabine and tenofovir alafenamide for the treatment of HIV infection: pharmacology and clinical implications. Expert Opin Pharmacother. 2019;20(4):385-397.

[9]Lazerwith SE, et al. ASM 2016. Boston, MA. Poster #414.

[10]Tsiang M, et al. ASM 2016. Boston, MA. Poster #416

[11]徐靖坤, 王瑞, 陈小峰,等. 已上市HIV整合酶抑制剂及其合成介绍[J]. 安徽化工, 2019, 45(1):6.

[12]White KL, Osman N, Cuadra-Foy E, et al. Long Dissociation of Bictegravir from HIV-1 Integrase-DNA Complexes [published online ahead of print, 2021 Mar 1]. Antimicrob Agents Chemother. 2021;65(5):e02406-20.

[13]Cook NJ, Li W, Berta D, et al. Structural basis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance. Science. 2020;367(6479):806-810.

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[16]Podzamczer D, et al. AIDS 2018. Amsterdam, NL. Poster THPEB038

[17]Wohl DA, Yazdanpanah Y, Baumgarten A, et al. Bictegravir combined with emtricitabine and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection: week 96 results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2019;6(6):e355-e363.

[18]Stellbrink HJ, Arribas JR, Stephens JL, et al. Co-formulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide for initial treatment of HIV-1 infection: week 96 results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2019;6(6):e364-e372.

[19]Wohl D, et al. CROI 2022, Poster 494

[20]Sax PE, Pozniak A, Montes ML, et al. Coformulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide, for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1490): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017;390(10107):2073-2082.

[21]Taramasso L, De Vito A, Ricci ED, et al. Durability of Dolutegravir-Based Regimens: A 5-Year Prospective Observational Study. AIDS Patient Care STDS. 2021;35(9):342-353. 

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