JAMA：妊娠史与乳腺癌风险关联与遗传背景相关，对于ER-乳腺癌更为显著

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，其发病率自1976年以来在50岁以下女性中持续上升。妊娠相关因素，如初产年龄、产次和哺乳行为，被认为是影响乳腺癌风险的潜在可变因素。然而，目前对于这些因素与乳腺癌风险之间关系的研究，特别是在不同遗传易感性背景下的研究仍然有限。本研究旨在探讨上述关系，并评估家族乳腺癌风险评分（PARS）对这些关系的潜在影响。

研究设计

一项前瞻性队列研究，纳入了来自家族性乳腺癌研究队列（ProF-SC）的参与者，该队列包括美国、加拿大和澳大利亚的6个乳腺癌家族登记处（BCFR）和凯瑟琳·坎宁安基金会联合体（KCF）的成员。研究对象为1992年至2011年间入组且无乳腺癌个人史的女性，随访至2017年，中位随访时间为10年（1-23年）。

研究的妊娠相关因素包括产次、足月妊娠（FTP）次数、首次FTP年龄、自上次FTP以来的年数以及哺乳行为。通过Cox比例风险回归模型估计每种暴露因素的危险比（HR）和95%置信区间（CI），并检验了PARS对这些关系的修饰作用。研究还根据雌激素受体（ER）亚型评估了差异。所有模型根据出生队列、基线年龄、研究中心、双侧卵巢切除史、初潮年龄、种族和民族等因素进行了调整。

研究结果

研究共纳入17,274名女性，经自我报告或一级亲属报告并通过病理报告和数据链接确认了943例乳腺癌病例。

1. 妊娠后时间与乳腺癌风险

与未经产女性相比，近期妊娠（最后一次FTP后0-5年内）的女性中，具有较高PARS的女性乳腺癌风险显著增加，交互作用的危险比（HR）=1.53，95% CI：1.13-2.07，交互作用P＜0.001。女性在最后一次FTP后5年内，若1年绝对风险评分（PARS）大于1%，则其乳腺癌风险增加超过1.5倍。而对于距最后一次FTP已超过21年的女性，PARS与乳腺癌风险呈负相关（与未经产女性相比，交互作用HR=0.83，95% CI：0.71-0.97）。

与未经产女性相比，近期妊娠（最后一次FTP 0-5年内）女性的乳腺癌风险。按预测的1年绝对风险评分（PARS）分层

下图显示了最后一次FTP后时间与总体乳腺癌风险之间的关联，并按1年PARS的三分位数建模。与未经产女性相比，PARS为0.21%或更高的女性，其乳腺癌风险在最后一次FTP后的5年内达到峰值；而在PARS为0.46%或更高的女性中，乳腺癌风险在最后一次FTP后的4年达到峰值（交互作用HR=10.2，95%CI：5.5-18.9）。在最后一次FTP后近30年，乳腺癌的风险仍然显著升高，且在观察期间未出现转为负相关的情况。

乳腺癌风险及最后一次FTP后年数与PARS的总体和联合效应

A：乳腺癌的HR；B：按1年绝对风险分层的乳腺癌HR

2. 产次与乳腺癌风险

产次与乳腺癌风险之间的关系同样受到PARS的显著影响。与未经产妇女相比，有多次FTP的女性在PARS增加时，乳腺癌风险降低，但这种降低并未达到统计学意义（交互作用P=0.15）。仅在有4次或以上FTP的女性中观察到PARS增加与乳腺癌风险的负相关性（交互作用的HR=0.79，95% CI：0.65-0.97）。

3. 首次FTP年龄与乳腺癌风险

与20岁以下首次FTP的女性相比，30岁或以上首次FTP的女性乳腺癌风险增加（HR=1.49，95% CI为1.10-2.02）。首次FTP年龄与乳腺癌风险之间的关系也受到PARS影响。随着PARS的增加，25岁或以上首次FTP与乳腺癌风险的正相关性增强，但这种关联并未达到统计学意义（交互作用P=0.08）。

4. 哺乳行为与乳腺癌风险

研究未发现哺乳行为与乳腺癌风险之间的整体关联。然而，当分析限于ER阴性乳腺癌时，哺乳行为与乳腺癌风险之间的关系变得更显著。特别是，与未哺乳的女性相比，有哺乳史的女性在较高PARS下，ER阴性乳腺癌风险增加（交互作用P=0.02）。

5. 不同ER亚型乳腺癌的关联

研究观察到的关联在ER阴性乳腺癌中更为显著。多产（4次或更多次FTP vs 未经产）与ER阴性乳腺癌风险增加相关（HR=2.34，95%CI：1.09-5.01），但与PARS增加之间存在负相关性（PARS × 4次或以上FTP vs 未经产，HR=0.66，95%CI：0.48-0.90; 交互作用P = 0.01）。首次FTP年龄与ER阴性乳腺癌无关；然而与首次FTP年龄小于20岁的女性相比，随着PARS的增加和首次FTP年龄的增大，ER阴性乳腺癌的风险增加（交互作用P= 0.002）。类似地，最后一次FTP后的年数与ER阴性乳腺癌无关，但观察到PARS增加的交互作用。与未经产女性相比，最近一次FTP 5年以内女性中，随着PARS的增加，ER阴性乳腺癌的风险增加（HR=1.54，95%CI：1.03-2.31）；而在最后一次FTP已超过21年的女性中，随着PARS的增加，ER阴性乳腺癌的风险降低（HR=0.76，95%CI：0.58-0.99，交互作用P < 0.001）。

下图展示了最后一次FTP后时间与不同ER亚型乳腺癌风险的关联，按二分的1年PARS分层。PARS为0.34%或更高的女性在最后一次FTP后2.4年时经历了ER阴性乳腺癌的风险峰值，并且在观察期间HR始终未低于1。

乳腺癌风险及最后一次FTP后年数与PARS的总体和联合效应

A：按1年绝对风险分层的ER阴性乳腺癌的HR；B：按1年绝对风险分层的ER阳性乳腺癌的HR

讨论

本研究深入探讨了妊娠相关因素与乳腺癌风险之间的关系，并发现这些关系受到PARS的显著影响。这些结果为乳腺癌的个体化风险评估提供了新的视角，可能有助于识别那些在妊娠后需要更密切监测的高风险女性群体。未来的研究应考虑开发和验证新的预测模型，将PARS与其他临床和遗传风险因素相结合，以更准确地预测个体的乳腺癌风险。

参考文献

McDonald JA, Liao Y, Knight JA, et al. Pregnancy-Related Factors and Breast Cancer Risk for Women Across a Range of Familial Risk. JAMA Netw Open. 2024;7(8):e2427441. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.27441.