MDS新知会客厅｜精准医学视角下的MDS：疾病背景与诊断策略的深层解析

在血液疾病的研究领域，骨髓增生异常肿瘤（MDS）一直是备受关注的焦点。本期的 “MDS-新知会客厅”，来自浙江大学医学院附属第一医院的孙洁教授，围绕《化繁为简：MDS的管理策略》这一主题，为我们深入解读MDS的疾病背景、临床表现与诊断相关知识。孙洁教授凭借其丰富的临床经验和深厚的学术造诣，在血液疾病领域成果斐然，其见解对于临床医生和医学研究者深入理解MDS具有重要的指导意义。

1. MDS的定义与概念演进

骨髓增生异常肿瘤（Myelodysplastic Neoplasms, MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特征为髓系细胞发育异常、无效造血及高风险向急性髓系白血病（AML）转化¹。

从历史发展来看，MDS的概念经历了多次演变^2-4：1982年FAB分型首次将“难治性贫血”和“白血病前期”整合为MDS；2001年WHO分型进一步取消“难治性贫血”等传统名称，代之以“MDS伴病态造血”等更精准的亚型，2016年WHO更新强调MDS的克隆性本质，而2022年第五版WHO分类正式将其更名为“骨髓增生异常肿瘤”，凸显其肿瘤性质。

这些命名变化不仅是术语的调整和完善了MDS的分类体系，更是对疾病本身认识的深化，使其更符合临床实践和疾病的本质特征。 

2. 病理生理机制：克隆演变的动态过程^5-7

MDS的病理生理过程较为复杂，涉及多个环节。造血干细胞中发生初始驱动突变，这些突变赋予突变细胞优于野生型细胞的生长优势，其髓系后代产生克隆性造血。突变干细胞通过外周血迁移并定居在其他骨髓区，形成局部克隆灶。当克隆性造血逐渐扩增并在骨髓中占主导地位时，一个小的亚克隆携带对增殖和消除分化有利的共同突变（co-mutation）。在选择压力下，这个携带共突变的亚克隆会进一步扩展，最终导致白血病转化。

MDS的病理生理：从异常造血到白血病⁵ 

在MDS中，常见的染色体异常包括del (5q)、 -7或del (7q)、8-三体、del (20q)和Y染色体丢失等。这些染色体异常与MDS的发病机制密切相关，例如5号染色体改变通过 CSNK1A1、RPS14等基因参与到发病机制中。7q最小缺失区域同样有多个基因与髓系肿瘤有关，如CUX1、LUC7L2等 。这些基因的异常改变影响了细胞的正常功能和信号通路，导致造血细胞的异常增殖和分化。 

此外，许多突变都是MDS的驱动性突变，具有独立的预后意义，如TP53、EZH2、ETV6、RUNX1和ASXL1等，且与进展至AML有关 。SF3B1突变确定了一种独特的MDS亚型，其特征是环状铁粒幼红细胞、无效造血和巨细胞性贫血 。SRSF2则对剪接体装配、选择正确的剪接位点以及组成性和选择性 RNA 剪接有重要作用 。这些分子机制的研究为深入理解 MDS 的发病机制和精准治疗提供了重要依据。 

《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南 2019》：MDS中常见基因突变¹

1. 临床表现：隐匿性与异质性并存⁸

MDS的典型表现为慢性进展性血细胞减少，具体症状因受累细胞系而异：

贫血（80%-90%患者）：乏力、心悸、头晕，严重者需依赖输血；

中性粒细胞减少：反复感染（如肺炎、口腔炎），粒细胞功能异常加重感染风险；

血小板减少：瘀斑、出血等症状，严重者发生内脏出血。

其他临床表现

感染：MDS患者可能会因中性粒细胞减少和粒细胞功能异常而感染，感染风险增加；

自身免疫异常：多达1/4的MDS患者会出现自身免疫异常，常见的自身免疫疾病包括慢性风湿性心脏病、类风湿关节炎、恶性贫血、银屑病和风湿性多肌痛等；

获得性血红蛋白H病：不到10%的MDS患者会发生获得性血红蛋白H病，即获得性α-地中海贫血；

皮肤病变：在MDS中不常见，但出现Sweet综合征（急性发热性嗜中性皮病）可能预示着向AML转化。

2. 诊断标准：形态、遗传与分子的三位一体¹

根据我国指南，骨髓增生异常综合征（MDS）的最低诊断标准如下：需满足两个必要条件和一个主要标准。

必要条件（两条均须满足）

① 持续4个月一系或多系血细胞减少（如检出原始细胞增多或 MDS 相关细胞遗传学异常，无需等待可诊断 MDS）（其中，血细胞减少的标准为：中性粒细胞绝对值<1.8×10⁹/L，血红蛋白<100 g/L，血小板计数<100×10⁹/L）。

② 排除其他可导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾病。 

MDS相关（主要）标准（至少满足一条）

① 发育异常：骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系发育异常细胞的比例≥10%；

② 环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%，或≥5%且同时伴有SF3B1突变；

③ 原始细胞：骨髓涂片原始细胞达5%-19%（或外周血涂片2%-19%） ；

④ 常规核型分析或FISH检出有MDS诊断意义的染色体异常。

辅助标准（对于符合必要条件、未达主要标准、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见 MDS 临床表现的患者，如符合≥2 条辅助标准，诊断为疑似MDS）

① 骨髓活检切片的形态学或免疫组化结果支持MDS诊断；
② 骨髓细胞的流式细胞术检测发现多个 MDS 相关的表型异常，并提示红系和 (或) 髓系存在单克隆细胞群；

③ 基因测序检出 MDS 相关基因突变，提示存在髓系细胞的克隆群体 。 

孙洁教授强调，MDS的诊断已进入多组学时代，临床医生需综合形态、遗传和分子特征，才能实现从“分型“到“分层”的跨越。同时，随着医学研究的不断进展，对MDS的认识也在不断深化，新的诊断方法和治疗策略不断涌现，临床医生应密切关注相关研究成果，将其应用于临床实践，为MDS患者提供更好的医疗服务。

参考文献

1. 骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）. 中华血液学杂志,2019,40(2):89-97.

2. Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120(12):2454-65.

3. Arber DA, et al. Blood. 2016;127(20):2391-405.

4. Alaggio R, Amador C, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022 Jul;36(7):1720-1748.

5. Cazzola M. N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1358-1374

6. Hosono N. Int J Clin Oncol. 2019 Aug;24(8):885-892.

7. Wong JC, et al. Elife. 2015 Jul 20;4:e07839. 

8. Jon C Aster, Clinical manifestations and diagnosis of myelodysplastic syndromes (MDS)，© 2021 UpToDate，Topic 4492 Version 55.0 

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