胃癌脑转移分子特征、治疗进展与未来方向

胃癌（Gastric Cancer, GC）在全球癌症发病率中排名第四，是癌症相关死亡率的主要原因之一。由于早期胃癌往往无症状或症状不典型，大多数患者在确诊时已处于晚期。脑转移在胃癌患者中的发生率约为1%，但造成的死亡率高。传统治疗手段对脑转移患者的疗效有限，中位总生存期（mOS）仅为8个月。近年来，基于对胃癌脑转移的分子机制有了更深入的理解，免疫治疗结合放疗、化疗、靶向治疗和手术成为重要的治疗选择。本文综述了胃癌脑转移的分子机制、诊断方法、治疗方案以及免疫治疗的预测生物标志物，旨在为临床医生提供最新的治疗策略和研究方向。

胃癌（GC）的转移部位及肿瘤向大脑转移的详细途径。胃癌细胞侵入并穿透肿瘤血管进入血液循环系统，随后突破血脑屏障和其他保护屏障，在大脑中定植后形成转移灶。

一、GC的脑转移机制

1. 上皮向间充质转化（EMT）与局部入侵

胃癌细胞在达到一定大小并经历血管生成后，进入转移的关键阶段。在此阶段，肿瘤细胞获得局部侵袭的高级突变能力。胃癌细胞离开原发癌症部位并攻击周围组织，其特点是突破基底膜，最终导致恶性肿瘤的进展。胃癌细胞的局部侵袭与EMT过程和神经元特异性烯醇化酶（NSE）密切相关。在EMT过程中，上皮样癌细胞转变为具有迁移和侵袭能力的间充质样癌细胞，获得自我更新、自我复制、分化和基质侵袭等多种特性。

2. 分子信号级联和循环

胃癌患者和胃癌小鼠模型通过血液或淋巴途径常见的远处转移，这对于胃癌脑转移的发展至关重要。研究分析了不同转移级联阶段的转录谱，发现在可见脑转移形成之前，脑转移启动细胞（BMICs）已被捕获，这些细胞表现出干细胞样特征，并能在大脑中存活。RNA测序表明，BMICs中HLA-G表达的增加可通过HLA-G/SPAG9/STAT3轴促进脑转移的形成。此外，TGF-β在肿瘤转移和获得免疫逃逸中也起着重要作用。研究还表明，胃癌细胞通过淋巴起源的特定分子机制发生颅内转移，通常转移到脑膜并表现为软脑膜癌。

3. 障碍物的破坏

癌细胞通过复杂的分子机制破坏血脑屏障（BBB）的紧密结构，损害毛细血管基底膜和紧密连接，增加孔隙大小，从而增加血管间距离和通透性，进而穿透BBB。

（1）BBB：是由多种细胞类型构成的紧密结构，对保护大脑微环境的稳定性起着至关重要的作用。癌细胞通过复杂的分子机制破坏BBB的完整性，包括损害血管基底膜和紧密连接，从而增加血管的孔隙和通透性，使癌细胞能够穿透BBB并在大脑中形成转移灶。

（2）血脑脊液屏障（BCSFB）：由脉络丛形成，它在维持脑微环境稳定性中扮演着重要角色。BCSFB通过其紧密连接结构，如occludin、claudin-1等蛋白，防止肿瘤细胞进入脑脊液。血清中的PLGF通过VEGFR1-Rho-erk1/2途径影响紧密连接蛋白的分布，从而改变BCSFB的通透性。研究显示，抑制血清中的PLGF能够减少内皮细胞紧密连接的降解，可能抑制胃癌患者脑转移的发生。

4. 定植

癌症细胞的定植与新血管生成过程紧密相关，这对于癌细胞的无限增殖至关重要。VEGF家族是调节血管生成和肿瘤细胞定植的关键因素，其中VEGF-A是诱导肿瘤血管生成的主要因子。VEGF抑制剂如贝伐珠单抗在治疗胃癌脑转移中显示出显著疗效，能够显著延长患者的中位无进展生存期（mPFS）。

二、免疫检查点抑制剂在GC脑转移治疗中的应用

免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1、CTLA-4和LAG-3等可在胃癌治疗中的应用，它们通过特异性、持久的免疫应答为胃癌患者提供了新的治疗选择。

1. PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1/PD-L1 抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，激活T细胞进而增强免疫系统对肿瘤的攻击。药物如派姆单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）已在晚期胃癌包括脑转移患者中显示出潜在疗效。然而，PD-1/PD-L1治疗在胃癌患者中的总体有效性有限，且需关注其可能引发的免疫相关不良事件。

2. CTLA-4抑制剂

CTLA-4 抑制剂如替西木单抗（Tremelimumab）和伊匹单抗（Ipilimumab），通过靶向CTLA-4来增强T细胞的活性。这些药物在与德瓦鲁单抗（Durvalumab）联合作为胃癌远处转移患者的二线治疗中进行了研究，显示出一定的生存益处，但其一年生存率仍然有限，表明CTLA-4 抑制剂在胃癌治疗中的效果和应用需要进一步的临床研究来明确。

3. LAG-3 抑制剂

LAG-3 抑制剂是继PD-1和CTLA-4之后的新型免疫检查点抑制剂，瑞拉利单抗

（Relatlimab）作为第三款获得FDA批准的免疫检查点抑制剂，用于治疗黑色素瘤及其他转移性疾病。目前，正在进行的临床试验正在评估瑞拉利单抗联合纳武利尤单抗治疗胃癌的效果，包括那些有脑转移的患者。此外，还提到了针对TIGIT和TIM-3的其他免疫检查点抑制剂的研究，这些研究正在进行中，结果值得期待。

胃癌脑转移治疗的研究汇总

三、GC脑转移的治疗

1. 手术

手术是治疗有限脑转移的关键选项，适用于身体状况良好、能够耐受手术的胃癌脑转移患者。手术可以显著减少癌症扩散并延长生存期。推荐将手术与放疗或化疗结合使用，尤其是在对这些治疗敏感的肿瘤类型中。对于多发性脑转移，手术通常仅在必要时用于缓解生命威胁的压迫症状。

2. 全脑放疗（WBRT）

WBRT是胃癌脑转移患者的首选治疗方法，尤其适用于有严重症状的患者。推荐的WBRT剂量为30Gy/10次，对于预后较好的患者，WBRT可以作为主要治疗选项。对于预后不良的患者，可考虑短期WBRT或姑息治疗。尽管WBRT能够改善症状，但也可能导致神经认知功能障碍等并发症。

3. 立体定向放射治疗（SRS）

SRS作为治疗脑转移的主要方法，能够向病灶输送高剂量辐射，同时保护周围正常脑组织。SRS对于较大肿瘤显示出良好的治疗效果，同时最小化辐射并发症。研究表明，对于有2-4个转移病灶的患者，单独使用SRS与SRS结合WBRT相比，能够减少认知功能损害。SRS是治疗胃癌脑转移的有效选择，尤其适用于病灶数量较少的患者。

4. 化疗

化疗是胃癌治疗中用于缓解系统性症状和提高生活质量的常规方法。目前，铂类药物和氟尿嘧啶的联合使用是一线治疗首选，其中奥沙利铂因毒性因素而更受青睐。EXELOX（奥沙利铂加卡培他滨）方案与EOX（表柔比星、奥沙利铂加卡培他滨）方案在治疗胃癌脑转移的比较中显示，EXELOX方案在无进展生存期（PFS）和毒性方面更优。化疗药物与BBB的相互作用对于药物在中枢神经系统中的浓度至关重要，未来的化疗药物有望更多地惠及患者。

5. 免疫治疗

（1）免疫治疗结合放疗：将脑放疗与抗PD-1治疗相结合，为胃癌脑转移提供了新的治疗选择。与单独放疗相比，使用纳武利尤单抗抗联合放疗的患者显示出更明显的肿瘤反应。放疗联合免疫治疗能够增加肿瘤对放疗的敏感性，但最佳的治疗时机、顺序和剂量仍需进一步研究。

（2）ICIs结合化疗：ICIs与化疗药物的联合使用在胃癌脑转移的一线治疗中显示出显著效果。例如，在CheckMate-649研究中，纳武利尤单抗联合CapeOX化疗方案与单独FOLFOX化疗相比，显著提高了患者的mOS和中mPFS。这种联合治疗可能成为HER2阴性胃癌脑转移患者新的标准治疗方案。

（3）ICIs结合靶向治疗：针对HER2阳性胃癌脑转移患者的治疗，主要使用的药物包括曲妥珠单抗、拉帕替尼和纳拉替尼。DESTINY-Gastric01研究表明，T-DXd（一种新型抗体药物偶联物）治疗组在客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）方面均优于对照组。此外，PD-1单体与标准一线方案的结合使用，显示出较高的缓解率和延长的PFS及OS。这些研究结果促使FDA批准了派姆单抗联合治疗方案用于HER2阳性胃癌脑转移的一线治疗。

（4）双ICIs联合：抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1治疗的组合在胃癌脑转移患者中进行了探索。CheckMate-032研究表明，纳武利尤单抗单独或与伊匹单抗联合使用在治疗晚期胃癌中显示出一定的疗效和安全性。然而，双ICIs联合方案的确切疗效和最佳用药时机仍需进一步研究确认。

四、肿瘤疫苗治疗

肿瘤疫苗是免疫治疗的新方向，通过提供外源性肿瘤抗原激活机体的免疫反应。HER-2靶向肽疫苗、DC疫苗、病毒疫苗和mRNA疫苗等正在开发中。

五、免疫相关不良事件

免疫治疗虽然能够为某些癌症患者提供长期缓解，但也可能导致特异性毒性，即免疫相关不良事件（irAEs）。这些事件可能发生在任何系统，由ICIs释放的免疫细胞引起的炎症反应上调所致 

结论

胃癌脑转移对患者的生存和生活质量产生了显著影响。目前，针对脑转移的治疗手段正在不断发展，免疫检查点抑制剂和其他新型疗法的联合应用，预计将在提高生活质量和延长高危患者生存期方面发挥关键作用。

参考文献

【1】Zhu Y, Zhou M, Li C, Kong W, Hu Y. Gastric cancer with brain metastasis: from molecular characteristics and treatment. Front Oncol. 2024;14:1310325. Published 2024 Mar 21. doi:10.3389/fonc.2024.1310325