如何避免药物间的相互作用,择优治疗HIV感染?
DDI主要包含协同作用、拮抗作用,均可导致不良后果。
抗反转录病毒治疗(ART)是与人类免疫缺陷病毒(HIV)战斗的一把利器,然而ART方案通常需要长期联用3种及以上的抗反转录病毒药物,虽能达到有效的病毒学抑制效果,但同时也增加了HIV感染者发生药物间相互作用(DDI)的风险。而随着基于整合酶抑制剂(INSTI)的单片治疗方案(STR)逐渐成为主流用药趋势,进一步了解抗病毒药物DDI机制将更有助于临床预判DDI的发生,以选择合适的ART方案,降低不良反应的发生风险,提升HIV感染者治疗依从性。
抗反转录病毒药物DDI发生率高达54%,你慌了吗?
有研究表明,目前抗反转录病毒药物相关DDI总体发生率为18%-54%[1]。
2020年发布的首个有关中国HIV感染者潜在DDI的研究结果显示,涉及严重不良事件或药效大幅下降的方案中,非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)相关DDI发生率最高,各占45.24%,核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)、增效型INSTI相关DDI则为0;另有12.9%的方案存在潜在的DDI风险,需要调整药物剂量或进行密切监测,其中NNRTI相关DDI占比53.49%[1]。
我们知道,DDI主要包含两种:①协同作用:药物联合应用后,其原有作用或毒性增加,包括相加、增强、增敏等作用;②拮抗作用:药物联合应用后,其原有作用或毒性减弱。而这两种作用均可导致不良后果[2]。
那么DDI究竟是如何产生的呢?
药物之间的DDI通常因具有相同的酶代谢系统或者因同一转运系统的底物之间可能产生的竞争导致。大部分抗反转录病毒药物是细胞色素P450(CYP450)酶系的底物、诱导剂或抑制剂,可能与其他经CYP450酶系,特别是经CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4代谢的药物发生DDI,导致药物在体内蓄积,进而产生毒性或达不到治疗效果[2-3]。
如NNRTI经由肝脏通过CYP450酶系广泛代谢,通常是CYP3A4的底物和诱导剂[2-3]。目前用于抗HIV感染的PI均由CYP3A4代谢并对该酶有抑制作用(以利托那韦最为显著),联合高度依赖CYP3A4进行清除的药物使用时,会提升后者的血药浓度,对CYP酶系的其他组分则会产生诱导作用,同时PI也是P糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)等转运蛋白的底物,而这些转运蛋白参与了许多常用药物的代谢[2-3]。
而NRTI类药物不会被CYP450酶系清除而主要经肾脏代谢,但也因此可能受转运蛋白介导的相互作用影响[3]。
大多数INSTI类药物都不是药物代谢酶的强诱导剂或抑制剂,主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)进行代谢,仅有少部分涉及CYP3A,因此也很少引起代谢相关的DDI[3]。
更优排列组合,打造更优ART方案
对于HIV感染者来说,如何组合抗反转录病毒药物,才能更大程度地减少DDI是需要优先考虑的。既往ART方案多为2种NRTI联合1种NNRTI或PI,如今2种NRTI联合1种INSTI的组合成为了临床“新宠”。而从上述数据及药物代谢特性来看,NRTI和增效型INSTI的组合可能也更值得临床优先考虑。
如创新抗HIV药物比克恩丙诺片(B/F/TAF)所包含的新一代增效型INSTI——比克替拉韦(BIC),由于其不是CYP3A4的诱导剂或抑制剂,对其他作为CYP3A4底物的药物的代谢影响较小[4]。此外,BIC虽是CYP3A4和UGTI1A1的底物,但不需要药理作用增强药效,可将DDI降低至最小,仅受强效CYP3A4/UGT1A1的双重抑制和CYP3A4的强诱导剂的部分影响[2]。
虽然多替拉韦(DTG)及BIC在体外试验中均会抑制肾脏有机阳离子转运蛋白2(OCT2)、多药及毒性化合物外排转运蛋白1(MATE1)。但临床研究显示DTG会使OCT2和MATE1底物(如二甲双胍)的血药浓度增加,因此需要调整药物剂量,而BIC则不会显著增加此类药物的暴露量,在与二甲双胍等药物联用时无需调整剂量[5]。
图 BIC与各类药物DDI一览[6]
注:绿色和黄色表示无需监测和调整剂量,橙色表示需紧密监测和调整剂量,红色表示禁用
组成B/F/TAF的另外两个成分恩曲他滨/丙酚替诺福韦(F/TAF)则均属于NRTI,如前文所述,NRTI类药物不会被CYP450酶系清除,主要经肾脏代谢[3]。其中FTC主要经多药及MATE1转运,相对来说DDI也较少[5]。
目前有研究也指出,B/F/TAF整体与常用药物相互作用风险也较低,如果患者并有其他机会性感染或心血管相关疾病,B/F/TAF与绝大部分药物,如多种心血管药物(他汀类药物等)、中枢神经系统药物(安非他酮等)、抗抑郁药、抗凝药物及降压药物合用时也无需进行剂量调整[6]。
可见,无论从单独的成分还是组合的制剂来看,这三种药物的组合,即B/F/TAF可能更为契合ART方案的需求。而作为STR,B/F/TAF使用简便,也有助于提升患者的用药依从性[5]。
小结
DDI发生率高达18%-54%,主要包含协同作用和拮抗作用。进一步了解ART所用药物的DDI,将有助于降低不良反应的发生风险,提升HIV感染者治疗依从性。创新抗HIV感染药物B/F/TAF无论从单独成分还是组合制剂来看,都更为契合ART方案的需求。而作为STR,B/F/TAF也有助于提升患者的用药依从性,进而帮助患者得到更好的抑制HIV的效果。
*附赠利物浦大学(University of Liverpool)在线实用小工具:www.hiv-druginteractions.org/checkeror,可用于检查抗艾滋病毒药物、其他药物和娱乐毒品之间的相互作用
参考文献:
[1]Xia H, Gao L, Gong X, et al. The Challenge of Potential Drug-Drug Interactions Among People Living With HIV on Antiretroviral Therapy: A Cross-Sectional Study in Selected Provinces in China. Front Pharmacol. 2020;11:800. Published 2020 May 27.
[2]汪笛, 栗翠林, 肖静,等. 整合酶抑制剂在HIV感染全程管理中的应用优势[J]. 传染病信息, 2019, 32(6):7.
[3]曹雅睿, 杜小莉. 获得性免疫缺陷综合征治疗中的药物相互作用[J]. 临床药物治疗杂志, 2021, 19(3):6.
[4]Stellbrink HJ, Lazzarin A, Woolley I, Llibre JM. The potential role of bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (BIC/FTC/TAF) single-tablet regimen in the expanding spectrum of fixed-dose combination therapy for HIV. HIV Med. 2020;21 Suppl 1:3-16.
[5]张仁芳, 卢洪洲. 含整合酶抑制剂抗HIV单片复方制剂与中国HIV感染者常见合并用药的相互作用及临床管理[J]. 中国艾滋病性病, 2021, 27(9):4.
[6]EACS Medical Secretariat. EACS Guidelines version 11.0, October 2021[M]. European AIDS Clinical Society, 2021.
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