抗HDV新策略！NEJM重磅揭示布来韦肽联合聚乙二醇干扰素α-2a实现病毒载量持久抑制

慢性丁型肝炎（HDV）是一种严重的肝脏疾病，由丁型肝炎病毒（HDV）引起，需要乙型肝炎表面抗原（HBsAg）进行组装和传播。作为一种缺陷病毒，HDV感染影响全球约1000万至2000万人，与肝细胞癌风险增加2至6倍，死亡风险增加2至3倍。迄今为止，聚乙二醇干扰素α-2a（peginterferon alfa-2a）是唯一推荐用于治疗慢性丙型肝炎的药物，但其副作用多且疗效有限。布来韦肽（bulevirtide）作为一种新型的钠牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）受体抑制剂，在一项3期临床试验中，显示出比对照组（无治疗）更高的病毒学应答率。近期，一项发表在《新英格兰杂志》上的研究，旨在评估布来韦肽联合或不联合聚乙二醇干扰素α-2a使用96周的治疗效果，期望能够提供一个有限的治疗方案。这项研究不仅为慢性丙型肝炎患者带来了新的治疗希望，也为未来的临床实践提供了重要的参考依据。

研究方法

该研究是一项多中心、开放标签、随机对照的2b期临床试验，共纳入175名18至65岁的慢性HDV患者。患者随机分配至四个治疗组：单独接受聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周；布来韦肽2mg或10mg每日剂量联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周，随后继续接受相同剂量的布来韦肽48周；或单独接受10mg布来韦肽治疗96周。所有患者治疗结束后继续随访48周。主要终点是治疗结束后24周HDV RNA水平不可检测。

研究结果

1. 患者信息

在175名患者中，24名接受聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗，50名接受布来韦肽（2mg）联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗，50名接受布来韦肽（10mg）联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗，50名接受布来韦肽（10mg）单药治疗。各组患者的基线特征均衡，平均年龄41岁，男性占多数（约70%），约三分之一的患者有肝硬化。主要疗效指标显示，联合治疗组在抑制HDV RNA方面表现出更显著的效果。

2. 治疗反应

（1）HDV RNA不可检出情况

在治疗结束时，10mg布来韦肽联合聚乙二醇干扰素α-2a组有70%患者HDV RNA水平不可检测，而单药治疗组为22%。治疗结束后第24周，10mg布来韦肽联合聚乙二醇干扰素α-2a组46%患者HDV RNA水平不可检测，显著高于10mg布来韦肽单药治疗组的12%（P<0.001）。48周时，10mg布来韦肽联合聚乙二醇干扰素α-2a组46%患者HDV RNA水平不可检测，而2mg布来韦肽联合聚乙二醇干扰素α-2a组和聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗组分别为26%和25%。

治疗期间第48周和第96周以及治疗结束后第24周和第48周的不可检测HDV RNA率

（2）丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平达标以及复合终点和其他终点

在治疗结束后第24周，ALT水平达标率分别为：聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗组25%，2mg布来韦肽联合治疗组42%，10mg布来韦肽联合治疗组56%，10mg布来韦肽单药治疗组30%。复合终点包括HDV RNA不可检测和ALT水平达标率。

治疗期间第48周和第96周以及治疗结束后第24周和第48周的ALT水平达标情况

（3）HBsAg消失

在治疗结束后的48周内，聚乙二醇干扰素α-2a组没有患者观察到HBsAg消失，2mg布来韦肽联合聚乙二醇干扰素α-2a组有5名患者（10%）观察到HBsAg消失，10mg布来韦肽联合聚乙二醇干扰素α-2a组有2名患者（4%）观察到HBsAg消失，10mg布来韦肽单药治疗组有1名患者（2%）观察到HBsAg消失。大多数在无治疗的随访期内HDV RNA水平不可检测的患者并未出现HBsAg丧失。

治疗期间第48周和第96周以及治疗结束后第24周和第48周的复合终点

3. 安全性

布来韦肽与聚乙二醇干扰素α-2a联合使用的安全性与各药物已知的安全性一致。大多数不良事件为1级或2级，常见的不良反应包括维生素D缺乏、注射部位反应、头痛、头晕和瘙痒，发生率高于单用聚乙二醇干扰素α-2a。白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和流感样症状在使用聚乙二醇干扰素α-2a的组中更常见。

联合治疗组的白细胞减少、中性粒细胞减少、注射部位反应和贫血发生率高于单药治疗。治疗期间，所有组均发生了严重不良事件，但与试验治疗相关的主要归因于聚乙二醇干扰素α-2a。布来韦肽相关的3级及以上不良事件包括注射部位反应和中性粒细胞减少。

治疗后，部分患者出现了转氨酶水平升高，多数无症状，且与HDV RNA反弹相关。10mg布来韦肽单药组有28%患者转氨酶升高。10mg布来韦肽联合组有6%患者胆红素升高。

讨论

本研究的2b期临床试验结果表明，布来韦肽每日给药96周，联合每周一次的聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周，与单独使用布来韦肽相比，在治疗结束后24周达到HDV RNA不可检测的主要终点的患者比例更高。特别是在10mg布来韦肽联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗组中，治疗结束时以及治疗结束后24周和48周，患者HDV RNA不可检测的比例最高。这一发现支持了有限期治疗策略可以带来持续的病毒学反应，至少在治疗结束后1年内HDV RNA保持不可检测是可能的。

尽管在无治疗的随访期内HDV RNA水平不可检测的患者大多数未出现HBsAg丧失，这表明HDV感染可以在不完全清除HBV感染的情况下解决。与已有研究相比，本研究显示10 mg布来韦肽加聚乙二醇干扰素α-2a组的治疗效果优于其他研究中观察到的结果。在Hep-Net国际Delta Hepatitis干预试验II（HIDIT-II）中，经过96周聚乙二醇干扰素α-2a治疗的患者中，HDV RNA不可检测的比例为33%至48%；在3期MYR 301试验中，20%至36%的患者在96周布来韦肽单药治疗后HDV RNA不可检测。

关于不良事件，联合治疗组比单药治疗组发生了更多的白细胞减少、中性粒细胞减少、注射部位反应和贫血。虽然没有严重不良事件被认为与布来韦肽直接相关，但在停药后观察到了肝炎加重的风险。大多数不良事件与HDV反弹相关，且多为无症状，通常会自发恢复。

同时，该研究存在一些局限性，如未比较不同剂量的布来韦肽，样本量不足，以及研究人群局限于HDV基因型1或HBV基因型A和D，可能影响结果的普遍适用性。

结论

总的来说，这项研究显示，10mg布来韦肽每日联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗96周，可以显著提高治疗后24周HDV RNA不可检测的比例，优于单药布来韦肽治疗。这一结果提示布来韦肽与聚乙二醇干扰素α-2a的联合使用有助于维持长期的HDV RNA不可检测状态，对临床医生而言，提供了新的治疗选择，并支持进一步探索其长期效果和安全性。

参考文献

【1】Asselah T, Chulanov V, Lampertico P, et al. Bulevirtide Combined with Pegylated Interferon for Chronic Hepatitis D. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):133-143. doi: 10.1056/NEJMoa2314134.