子宫内膜息肉的药物治疗方法

子宫内膜息肉(endometrialpolyps，EP)是由子宫内膜腺体和含有厚壁血管的纤维化内膜间质构成，为突出于内膜表面的有蒂或无蒂赘生物，是最常见的妇科疾病之一。据统计国外EP的患病率为7.8%~34.9%，我国EP病例数量持续上涨，发病率约为24%~25%。EP大多数为良性，恶性息肉的患病率仅为2.73%。高龄、晚绝经、肥胖、糖尿病、高血压、他莫昔芬(tamoxifen，TAM)治疗等均是发生EP的危险因素。EP患者最常见的症状为异常子宫出血和不孕，其他少见症状包括疼痛，部分患者没有临床表现。EP的发病呈激素依赖性，即子宫内膜息肉组织腺体中雌激素受体高表达，孕激素受体相对低表达，致使子宫内膜对雌激素过度反应增生形成息肉。

国内外指南与共识推荐治疗EP首选宫腔镜下子宫内膜息肉切除术(transcervical resection ofpolyps，TCRP)，但对于禁忌或不愿选择手术的患者而言，药物保守治疗具有较为重要的临床意义。TCRP术后症状不一定完全缓解，且易复发，复发率为2.5%~43.6%。术后药物治疗可有效缓解临床症状，降低TCRP术后EP复发率，阻止EP恶化，因此在治疗过程中不可或缺。左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)目前在EP的药物治疗中颇受妇产科医生的青睐，其他可用于EP治疗的药物包括孕激素、复方口服避孕药(COC)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、止血药、中药等。本文综述了各类药物在EP药物治疗不同阶段中的临床应用情况，以期帮助EP患者临床用药合理规范化。

1 期待治疗

EP的恶变率很低，但仅25%的EP会自发消退，并且与直径大于10mm的EP相比，较小的EP更容易消退。一项横断面研究显示，45~50岁的无症状EP患者，未予处理，随访1年，EP的消退率仅为27%。对于无症状且无生育要求的EP患者，在病理诊断排除恶变的情况下，与患者讨论并告知后可以选择观察保守治疗;但对于有临床症状的EP患者，无论息肉直径大小，均应积极手术治疗，首选TCRP。

2 药物保守治疗

对于期待治疗无效，或不愿接受手术的单发、直径小于1cm的EP，可以考虑使用药物保守治疗。

2.1 左炔诺孕酮宫内缓释系统

LNG-IUS可使宫腔内形成高孕激素的环境，下调子宫内膜中的雌激素受体表达，促进子宫内膜萎缩;LNG-IUS也可以使子宫颈黏液变厚，同时分泌一些调节蛋白，改善宫腔内的微环境，降低炎性反应。应用LNG-IUS可降低服用TAM导致EP的发生风险，使已形成的EP消退，减少月经出血量，预防EP恶变。

使用TAM是EP的独立危险因素，可以促使子宫内膜增生，TAM治疗后绝经前妇女EP的患病率高达40.1%。LNG-IUS可降低服用TAM的乳腺癌患者的EP的发病率，用以预防EP的发生，现有的RCT研究中也没有明确的证据表明：LNG-IUS会影响乳腺癌复发或乳腺癌相关死亡的风险。加拿大避孕药物共识中推荐口服TAM的乳腺癌患者在医生指导下选择应用LNG-IUS。目前我国还没有推广LNG-IUS在服用TAM患者中的临床应用，仍然需要更多的循证医学证据支持。

LNG-IUS还可以有效治疗增生性子宫内膜息肉(endometrial hyperplastic polyp，EHP)，预防恶变。在一项随访队列研究中，EHP患者在宫内置LNG-IUS 6个月后均可被治愈，再检无息肉，提示LNG-IUS可以促进EHP的脱落且治疗效果优于口服孕激素。另一前瞻性研究中，对EHP患者行低剂量LNG-IUS治疗，所有低至中危EHP患者均获得治疗反应，高危EHP患者中仅有1/4对治疗有反应，但也未进一步恶化。

在EP的治疗过程中，LNG-IUS最广泛的用途是TCRP术后联合应用。最近国外有一项开放标签、对照研究显示，EP使用LNG-IUS单独治疗3个月，63%患者息肉消失，而观察组3个月后仅20%的患者息肉消退，这表明LNG-IUS单药治疗可使EP显著消退。对于暂不愿手术的患者，可以考虑使用LNG-IUS保守治疗。若经3个月LNG-IUS治疗后，息肉大小无变化，症状无缓解，可考虑在不取出LNG-IUS的前提下，实施TCRP，术后镜下复位LNG-IUS，继续发挥治疗作用，预防复发。此外，3个月的LNG-IUS治疗，可使子宫内膜厚度得以有效的抑制，使宫腔镜手术更简单，手术时间更加灵活。

2.2 孕激素

口服孕激素对EP的治疗作用机制与LNG-IUS相似，使子宫内膜进入分泌期，促进子宫内膜的萎缩脱落。口服孕激素在子宫内膜局部的药物浓度不如LNG-IUS高，现有研究显示，在药物保守治疗方面，口服孕激素不如LNG-IUS有优势。一项单中心、开放标签、前瞻性、单臂临床治疗试验显示，60例直径1cm左右的EP患者，在月经周期的第15~24天服用地屈孕酮，持续3个月，仅20%的患者EP完全消退，51%的患者观察到息肉变小。一项回顾性研究分析了61例EP患者皮下孕激素给药后息肉消退情况，在黄体期给予25mg黄体酮皮下注射治疗7d，连续治疗3个月经周期后，通过阴道超声进行重新评估，皮下黄体酮治疗组EP的消退率为47.5%，对照组为12.5%，体积较小的息肉比较大息肉更容易消退。皮下注射孕激素可以避免手术治疗，是体积较小的EP患者有效的治疗方法之一，可考虑用于不愿意使用LNG-IUS的小息肉患者。

2.3 复方口服避孕药物

COC为雌孕激素复合制剂，可以在修护子宫内膜的同时抑制子宫内膜的过度增长，目前临床上使用的主要包括：屈螺酮炔雌醇、屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)、去氧孕烯炔雌醇、炔雌醇环丙孕酮。COC可以应用于促使体积较小的EP缩小或消退，息肉的形状会影响口服避孕药治疗的反应，在给予COC 2~5个月后，无蒂息肉的消退率为76%，有蒂息肉的消退率为44%，无蒂息肉比有蒂息肉对COC治疗的敏感度更高。同时避孕药也可用于宫腔镜术前准备，COC的短期预处理可以改善子宫内膜状况，进而有助于提高TCRP总体术后结局。

2.4 促性腺激素释放激素激动剂

GnRH-a可直接作用于垂体，抑制卵巢分泌雌孕激素，从而促进EP病灶萎缩与脱落。GnRH-a适用于围绝经期、绝经期后或EP合并子宫腺肌病的患者。尽管GnRH-a可短期缓解EP症状，但停止治疗后症状复发较常见;GnRH-a也会造成低雌激素不良反应，用药安全性较差，故不建议GnRH-a常规应用在育龄期EP患者的临床药物治疗中。

2.5 止血药物

EP患者使用止血药物，常常是为了缓解异常子宫出血症状。氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解药物，可在临床上作为激素治疗的辅助药物。氨甲环酸可以有效改善患者月经量过多的症状，并不影响患者的生殖内分泌调节;也可有效地减少放置宫内节育系统后的经血量、经期天数和月经过多的发生;并预防TCRP手术前后的出血。其他临床上常用的止血药物还包括维生素K、6-氨基己酸等。

2.6 中药或中成药

不同于性激素药物的药理作用，中药或中成药主要是通过活血化瘀、软坚散结、祛瘀止痛，缓解EP患者的临床症状。因此，临床上其可用于EP的辅助治疗，但目前临床缺乏足够的循证医学证据，中药或中成药的具体作用机制与临床不良反应也未得到明确验证，所以应根据临床实际情况辨证使用。

3 术后药物长期管理

EP切除术后的复发率较高，单发息肉年复发率为13.4%，多发息肉年复发率为45.5%。复发的高危因素包括多发性息肉、既往EP切除术史、合并子宫内膜异位症或子宫内膜增生。因此，对于有复发风险的EP，术后需要药物长期管理，并根据患者的近远期生育需求做个体化药物选择。

3.1 无生育需求的患者

LNG-IUS预防EP复发效果最优。TCRP术后联合应用LNG-IUS的患者与常规观察保守治疗者进行24个月的随访，选择LNG-IUS的患者术后复发率为5.4%~6.3%，盆腔炎性疾病的发生率为3.4%~3.8%;常规观察的患者术后复发率则为18.7%~19.1%，盆腔炎性疾病的发生率为10.1%~15.0%。TCRP联合LNG-IUS可有效抑制炎性反应，明显降低EP的复发率。同时，联合应用LNG-IUS可以减小患者子宫内膜厚度，减少患者月经出血量，提高患者的血红蛋白水平、纤维蛋白原水平、血小板数量，有效改善患者的贫血状况。所以，国内专家共识建议，近期无生育要求的EP患者在知情同意后于TCRP术中放置LNG-IUS，可以有效降低EP的复发风险，缓解长期管理带来的经济负担。宫腔镜术中放置LNG-IUS的指征为镜下见子宫内膜息肉形态似水滴、表面光滑、无增生粗大异形的血管、无腺体开口、无明显内膜异常等特征。

对于不愿或无法接受宫内孕激素治疗的患者，其他孕激素药物、COC与GnRH-a也可以有效降低EP的术后复发率，缓解患者异常子宫出血的症状，但临床上应根据患者个体化情况，进行合理规范化地用药。一项国内随机对照研究显示，EP术后使用口服孕激素治疗的年复发率为18.6%，LNG-IUS为2.3%，总体不良反应显著少于口服孕激素治疗者。这可能与宫内孕激素的宫腔药物浓度更高，外周血药浓度更低有关。COC比较适合短期内无生育需求的EP术后管理，研究显示，术后使用COC管理，12个月的复发率为2.9%，与LNG-IUS相当。从长期管理角度来看，COC的患者依从性和经济学不如LNG-IUS有优势，在临床上应根据患者实际情况选择合适治疗方案。有高危因素(如年龄大于40岁、吸烟或高血压病史等)的患者要警惕形成血栓的风险。止血药物与中药也在治疗过程中起辅助作用，具体应按照需求辨证使用。

3.2 有生育需求的患者

在高复发风险的不孕患者促排卵治疗过程中，可考虑使用GnRH-a预处理，虽然不提高妊娠率，但可以有效预防孕前EP的复发。有研究显示，在TCRP术后，联合应用GnRH-a与激素替代治疗比单纯应用激素替代治疗有优势，它可以更好地改善胚胎移植的患者子宫内膜条件，使患者获得较好的妊娠结局。有研究证明，TCRP术后联合应用中药可以降低EP患者术后复发率，提高患者的成功妊娠率及生活质量。不孕症EP患者术后的药物治疗是否可以改善生殖结局还需要更多的大样本的研究，但术后激素治疗预防复发的作用是明确的。

4 结语

综上所述，EP发病率高，TCRP术后复发率较高，恶变率很低，药物治疗在高危人群中预防息肉形成、术后复发及恶变、控制症状和促进妊娠的作用越来越重要。应针对不同的患者的治疗需求，分层管理，选择合理的药物治疗方案，但具体措施仍需要进一步探索。