生物制剂治疗银屑病患者的风险管理

银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病。在我国，其发病率为0.47%，其中98%为寻常型银屑病。与其他慢性炎症性疾病类似，皮损反复发作，对患者生活质量、心理以及社交产生了极大的影响。同时可以合并关节炎、代谢综合征等，需要终身治疗。尽管目前已经有许多治疗银屑病的方法，但仍有许多患者无法得到满意的治疗结果或无法耐受治疗相关的毒副作用。随着对银屑病研究的不断深入，银屑病的发病机制也逐渐被揭示。目前我们可选择的靶向致病机制中关键因子及信号通路的药物，主要包括抗TNF-α（依那西普、英夫利昔、阿达木）、IL-12/IL-23（乌司奴）、IL-17（司库奇尤） 的单克隆抗体。这些生物制剂在临床试验及真实世界的应用中都显示出了非凡的疗效。同时，这些药物也干扰了免疫稳态，引起了一系列的不良反应和伴随的风险。随着使用生物制剂治疗银屑病的病人逐渐增多，这些风险应该引起临床医生足够的重视。

生物制剂应用禁忌证包括：各种活动性感染（如活动性的结核、病毒性肝炎等）、心力衰竭、恶性肿瘤、妊娠或哺乳期妇女、脱髓鞘疾病或多发性硬化。首先，选择生物制剂前必须详细了解患者的病史、合并症、用药史，对患者进行查体以及完善的实验室检查。如全血细胞和尿液分析、肝肾功能、心电图、胸片或肺部CT，以及病毒性肝炎和结核的筛查。对免疫功能低下或有其他感染风险的患者应慎用或选择安全性相对较好的生物制剂，且在使用过程中要监控严重感染的发生。

我国是结核杆菌感染率较高的国家，在使用生物制剂前应进行结核的筛查，如胸片或胸部CT检查。应该注意的是潜伏结核的筛查，建议行干扰素γ释放试验（T-Spot-TB或QuantiFERON-TB）。如果发现有潜伏结核，应口服异烟肼（可联合利福平）治疗后，酌情应用生物制剂。治疗过程中，要避免与结核感染者接触，并监测影像学和T干扰素γ释放试验。对于乙肝肝炎病毒（HBV）的筛查，建议行乙肝五项检查。对于表面抗原（HBs-Ag）阴性，乙肝核心抗体（HBc-Ab）阳性的患者，使用生物制剂后可能有HBV激活的风险。要进一步检测HBV-DNA定量，判断患者体内是否有病毒存在。若HBV-DNA＞2000IU/ml，建议口服抗HBV药物2~4周后开始生物制剂治疗，同时继续抗HBV药物；若HBV-DNA＜2000IU/ml，可开始使用生物制剂。二种情况均要密切监测肝功能和病毒载量。应用IL-17阻断剂应注意皮肤黏膜的念珠菌感染。

活疫苗在使用所有生物制剂期间禁用，患者在开始前最好完成全部所需的疫苗注射。如果治疗期间需要注射活疫苗，需要停药3~5个半衰期（英夫利昔单抗停药6个月）之后再注射活疫苗。注射后1个月重启生物制剂治疗。在使用生物制剂期间可以注射灭活疫苗和基因重组疫苗，但注射前是否应停止生物制剂的使用尚无统一结论。对于TNF-α阻断剂，建议注射疫苗前停止生物制剂1~2个半衰期，注射疫苗后1~2周恢复生物制剂使用。在使用IL-17阻断剂期间注射灭活疫苗或基因重组疫苗无需停药。           

生物制剂治疗期间计划外科手术应考虑手术的性质和患者的合并症。没有破坏呼吸道、胃肠道和泌尿生殖系统的低风险的外科手术无需停用生物制剂。高风险的外科手术需要与外科医生联合评估，如有必要，生物制剂可在手术前停用3~4个半衰期到术后1~2周。

目前所有生物制剂单用治疗中重度银屑病没有增加恶性肿瘤的风险，但是长期应用的风险有待临床评估。目前或者近5年内患有恶性肿瘤的患者禁用生物制剂。

由于患病时间长、以及瘙痒或疼痛等原因，银屑病患者大多存在不同程度的悲观、绝望等负面情绪，有些患者对生物制剂抱有很大的希望，甚至是不合理的期望。针对这些患者的心理上的特点，心理教育对患者正确认识生物制剂、提高患者的依从性，将药物疗效发挥到最大化尤为重要。应在治疗前向患者解释药物的疗效、安全性、给药方案以及治疗花费等。此外，多年来应用局部治疗和传统药物治疗的患者，一旦使用生物制剂后皮损明显改善，这些患者对少量的复发也会无法忍受。少数患者最初对生物制剂反应良好，但在治疗过程中失去疗效。这时，患者的管理很大程度上取决于医生和患者的沟通和患者教育。

“综上，生物制剂为银屑病的治疗提供了新途径。在过去的30多年中，我们已经获得了关于银屑病生物制剂屑病治疗相关的重要知识。但是关于长期的安全性、对合并症的影响、以及在儿童、妊娠期、哺乳期用药等方面的证据仍然有限，这些药物使用过程中相关的风险管理十分重要。