《新英格兰》重磅：单剂量两性霉素B脂质体方案治疗隐球菌脑膜炎有效！？看国内专家解惑答疑

本文作者：深圳市第三人民医院 张海涛

新生隐球菌，听说过吗？

它是一种真菌，呈圆形或卵圆形，外裹由细胞壁和荚膜组成的被膜，几乎无处不在，广泛分布于自然界，如水果、奶类和土壤等。

新生隐球菌，致病吗？

如果你免疫力正常，它是无害的，但当你长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、抗癌药物、接受器官移植术，或者患有白血病、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等疾病，特别是不慎染上艾滋病就要注意了，新生隐球菌可能是一个致命的杀手。

据统计，在艾滋病高发地区，隐球菌脑膜炎是导致成人脑膜炎的最常见原因，也是全世界艾滋病相关死亡的第二大原因。

得了新生隐球菌脑膜炎，容易治疗吗？

新型隐球菌脑膜炎病情重，疗程长，预后差，病死率高，一直是困扰感染科医生，特别是艾滋病专科医生的一大难题。

抗真菌治疗方案是隐球菌脑膜炎预后的关键因素，2018年WHO指南推荐使用两性霉素B脱氧胆酸（3 – 4mg/kg）和氟胞嘧啶1周方案诱导治疗新型隐球菌脑膜炎。

然而，该方案存在贫血、肾脏损害和电解质异常等严重药物毒副作用，成为连续7天静脉注射两性霉素B临床上存在的挑战。

治疗新生隐球菌脑膜炎，有什么新举措？

近期，顶刊《新英格兰》发布一项临床研究证实，单次高剂量（10mg/kg）静脉滴注两性霉素B脂质体联合口服氟胞嘧啶和氟康唑诱导治疗新型隐球菌脑膜炎，不劣于世卫组织之前推荐的方案，且不良事件显著减少。

动物模型和人类的药代动力学数据表明，两性霉素B脂质体的剂量从目前推荐的3 – 4mg/kg增加，可能会改善隐球菌脑膜炎患者的预后，短期方案可能与每日治疗一样有效治疗。

基于以上前期研究，伦敦卫生和热带医学院Joseph N. Jarvis等进行了一项开放标签、随机、对照的3期试验。非低质性试验(抱负试验)，试验单次高剂量(10 mg / kg)两性霉素B脂质体口服氟胞嘧啶和氟康唑2周与世卫组织推荐的一线诱导治疗1周两性霉素B脱氧胆酸+氟胞嘧啶，随后1周高剂量氟康唑。该研究分别在非洲博茨瓦纳、马拉维、南非、乌干达、津巴布韦招募了1193名首次发作隐球菌性脑膜炎的艾滋病毒阳性成年人， 使用定制的电子数据采集工具，受试者按1:1的比例进行了开放标签的随机分组，实验组治疗方案 (10 mg/kg)两性霉素B脂质体联合14天氟胞嘧啶(100mg/kg/day)、氟康唑(1200 mg /day)；对照组应用当时世界卫生组织推荐的方案，及两性霉素B脱氧胆酸(1 mg/kg/day)加氟胞嘧啶(100 mg/kg/day)7天，随后第8 ~ 14天给予氟康唑(1200mg / d)。

参与者在应用两性霉素制剂前接受1升生理盐水静脉注射，且每天服用钾和镁补充剂直至结束两性霉素结束治疗后两天。前2周定期监测实验室血液结果，第4周再次监测。在诊断时、第7天和第14天进行腰椎穿刺定量培养隐球菌。颅内压增高的参与者每天接受额外的治疗性腰椎穿刺。

参与者在门诊随访10周，并在第16周通过电话联系。2周诱导期后，所有参与者服用氟康唑800 mg / d，连续8周，之后服用200 mg / d。根据常规方案，在第4至6周启动、重新启动抗逆转录病毒疗法，或改用使用不同药剂的新的抗逆转录病毒疗法。

结果，脂质体两性霉素B组10周死亡率为24.8%，对照组10周死亡率为28.7%。组间差异为−4.1。在14天的过程中，从脑脊液中清除真菌的平均率，两性霉素B脂体组为0.40 log10 CFU / ml / d，对照组为0.42 log10 CFU / ml / d，差异为0.017 log10 CFU / ml / d )。

2周、4周和16周的死亡率与10周死亡率分析结果一致。两性霉素B脂质体组无培养阳性复发病例。对照组有1例患者复发，该患者接受了完全诱导治疗，脑脊液中隐球菌初步清除，但随后对巩固期氟康唑的粘附较差。

在安全人群治疗的最初21天内，脂质两性霉素B组420名参与者中有210名(50.0%)发生3或4级不良事件，对照组422名参与者中有263名(62.3%)发生3或4级不良事件。

与对照组相比，两性霉素B脂质组潜在危及生命(4级)的不良事件发生明显减少。这项试验表明，单次10mg / kg剂量的两性霉素B脂质体联合口服氟胞嘧啶和氟康唑诱导治疗效果不逊于WHO既往推荐的标准方案，且不良事件显著减少。鉴于上述大样本临床试验的研究成果，近日最新发布的WHO《艾滋病合并隐球菌感染诊断、预防和管理指南》对治疗方案进行了更新，并指出单剂量两性霉素B脂质体方案为治疗艾滋病毒相关隐球菌性脑膜炎提供了一种实用的治疗方法，更容易管理，与较少的药物相关不良反应。

该指南还指出，新的10 mg/kg两性霉素B脂质体诱导方案可以使患者更早出院，因为初始剂量后不需要静脉治疗，减少了毒性监测的需要。

WHO最新指南还建议，在特殊情况下，在没有住院治疗条件选项时，单次高剂量脂质体两性霉素B诱导方案还可用于门诊患者治疗。

该研究及WHO指南的更新引起了国内感染艾滋界医护人员的广泛关注，国家感染病临床研究中心，南方科技大学第二附属医院（深圳市第三人民医院）院长，国内著名艾滋病专家卢洪洲教授为此指出：

我们惊喜地看到国际大规模的临床试验结果，也注意到WHO相关指南的更新，但是鉴于国内目前还没有真正意义上的AMB脂质体，只有普通AMB和两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（ABCD),普通AMB肾损、骨髓抑制和低钾发生率比较高，ABCD输液反应多，而且很难用到指南中推荐的药物剂量。国际上AMB脂质体（L-AMB）AmBisome据说副作用很少，国外教授也做了一些短疗程大剂量L-AMB的研究，结果显示效果好，副作用少，但不知道中国人是否能耐受。需要药物在国内上市后在实际临床实践中才能检验。而且，我认为有效降低颅压也是降低隐脑病人病死率最关键的一个环节。但我们还是很期待真正的AMB脂质体尽快在我国上市。