王福生院士团队揭示焦亡在艾滋病进展中的临床意义

2021年3月15日，解放军总医院第五医学中心王福生院士团队在国际著名医学期刊JournalofClinicalInvestigation发表题为“NLRP3inflammasomeinducesCD4+T-celllossinchronicallyHIV-1-infectedpatients”（NLRP3炎症小体在慢性HIV-1感染患者体内诱导CD4+T细胞的减少）的研究成果，首次阐明了艾滋病人体内细胞焦亡及其引起的持续炎症反应是CD4+T淋巴细胞进行性减少和疾病进展的关键原因，为优化临床方案、提高临床救治有效性提供了科学依据。

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染人体主要的靶细胞是CD4+T细胞，由于病毒不断复制和破坏作用，感染者体内CD4+T细胞的数量逐渐下降，患者免疫力严重耗竭，发生各种机会性感染的风险增高，但是关于CD4+T细胞破坏的关键机制尚不完全清楚。凋亡（apoptosis）和焦亡（pyroptosis）是细胞死亡的两种主要形式。细胞凋亡依赖Caspase-3活化，是一种“安静”的死亡。细胞焦亡是一种依赖于炎症小体（inflammasome）在感知病原或危险信号后活化炎性caspases，通过切割Gasdermin蛋白而诱发的细胞裂解，具有很强的炎症诱导能力。此前，艾滋病患者体内CD4+T淋巴细胞究竟通过何种死亡方式减少仍没有明确答案。

针对上述问题，研究团队对艾滋病人的外周血和淋巴结组织CD4+T细胞的死亡方式进行分析，首次发现随着HIV疾病进展，CD4+T细胞的凋亡和焦亡比例均逐渐增加，且与HIV感染者体内的炎症反应程度呈正相关。尤其在淋巴结中，研究人员发现发生焦亡的CD4+T细胞主要定位在淋巴滤泡中，且与患者HIV病毒复制水平密切相关。例如HIV阳性信号和发生凋亡的CD4+T细胞（active-Caspase-3阳性）主要定位于淋巴滤泡区域。该工作首次证实了艾滋病患者体内CD4+T减少的机制：HIV病毒活跃复制的CD4+T细胞易发生凋亡；未被病毒感染的旁观者CD4+T细胞因为炎症反应易发生焦亡。

进一步研究发现，活性氧介导的NLRP3炎症小体活化参与了HIV诱导的CD4+T细胞焦亡。HIV慢性感染导致患者细胞中NLRP3炎症小体相关的信号显著上调，处于易焦亡状态（highpyroptosis-inducingpotential）。在未治疗患者中，HIV病毒颗粒通过与CD4+T细胞表面共受体作用（信号1），不依赖建立感染即可诱导活性氧（ROS）活化并诱发样受体家族3（NLRP3）炎症小体介导的capsase-1活化和焦亡；在实现病毒抑制的患者中，持续的炎症（信号2）或TCR同源抗原刺激（信号3），仍能通过该途径诱导细胞焦亡。这提示NLRP3是控制HIV感染者CD4+T细胞焦亡的潜在干预靶点。

综上所述，该研究为阐明艾滋病患者体内CD4+T细胞的减少机制提供了新的视角，并为艾滋病治疗中以NLRP3炎症小体、焦亡为靶点的药物开发提供了理论基础。

吉利德：打造全方位抗艾防线

根据《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》，作为需要长期用药治疗的慢性病，艾滋病患者进行抗病毒治疗的目标是：最大程度地减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好，使免疫功能得到恢复，降低病死率和HIV相关性疾病的发病率，延长生命并提高生活质量，减少艾滋病的传播。 

在抗HIV领域，吉利德科学已经在华上市了艾考恩丙替片（捷扶康）、恩曲他滨丙酚替诺福韦片（达可挥）、恩曲他滨替诺福韦片（舒发泰）、比克恩丙诺片（必妥维）四款药物，提供了从暴露后预防（PEP）到单一片剂（STR）治疗的综合方案。

在2019年年底结束的国家医保谈判中，吉利德科学有4款创新药物通过谈判被纳入国家医保目录。其中，就包括该公司的另一个HIV治疗单一片剂药物艾考恩丙替片（捷扶康）。纳入了国家医保目录后，该药的价格已降为1290元/瓶/30粒。随着新的医保政策执行，患者医保自费部分约为258元-387元，治疗费用大大降低。

吉利德科学全球副总裁、中国区总经理罗永庆表示：“自2016年在中国开始商业运营以来，吉利德科学始终致力于把全球创新的治疗方案，用更短的时间，带给更多的中国患者。目前，我们还没有实现对艾滋病的治愈。但随着医学的发展，艾滋病已经成为一种可防可控的慢性疾病，通过积极规范的治疗，感染者可以达到和健康人群一样的预期寿命。”