王福生院士团队揭示焦亡在艾滋病进展中的临床意义
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2021年3月15日,解放军总医院第五医学中心王福生院士团队在国际著名医学期刊JournalofClinicalInvestigation发表题为“NLRP3inflammasomeinducesCD4+T-celllossinchronicallyHIV-1-infectedpatients”(NLRP3炎症小体在慢性HIV-1感染患者体内诱导CD4+T细胞的减少)的研究成果,首次阐明了艾滋病人体内细胞焦亡及其引起的持续炎症反应是CD4+T淋巴细胞进行性减少和疾病进展的关键原因,为优化临床方案、提高临床救治有效性提供了科学依据。
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人体主要的靶细胞是CD4+T细胞,由于病毒不断复制和破坏作用,感染者体内CD4+T细胞的数量逐渐下降,患者免疫力严重耗竭,发生各种机会性感染的风险增高,但是关于CD4+T细胞破坏的关键机制尚不完全清楚。凋亡(apoptosis)和焦亡(pyroptosis)是细胞死亡的两种主要形式。细胞凋亡依赖Caspase-3活化,是一种“安静”的死亡。细胞焦亡是一种依赖于炎症小体(inflammasome)在感知病原或危险信号后活化炎性caspases,通过切割Gasdermin蛋白而诱发的细胞裂解,具有很强的炎症诱导能力。此前,艾滋病患者体内CD4+T淋巴细胞究竟通过何种死亡方式减少仍没有明确答案。
针对上述问题,研究团队对艾滋病人的外周血和淋巴结组织CD4+T细胞的死亡方式进行分析,首次发现随着HIV疾病进展,CD4+T细胞的凋亡和焦亡比例均逐渐增加,且与HIV感染者体内的炎症反应程度呈正相关。尤其在淋巴结中,研究人员发现发生焦亡的CD4+T细胞主要定位在淋巴滤泡中,且与患者HIV病毒复制水平密切相关。例如HIV阳性信号和发生凋亡的CD4+T细胞(active-Caspase-3阳性)主要定位于淋巴滤泡区域。该工作首次证实了艾滋病患者体内CD4+T减少的机制:HIV病毒活跃复制的CD4+T细胞易发生凋亡;未被病毒感染的旁观者CD4+T细胞因为炎症反应易发生焦亡。
进一步研究发现,活性氧介导的NLRP3炎症小体活化参与了HIV诱导的CD4+T细胞焦亡。HIV慢性感染导致患者细胞中NLRP3炎症小体相关的信号显著上调,处于易焦亡状态(highpyroptosis-inducingpotential)。在未治疗患者中,HIV病毒颗粒通过与CD4+T细胞表面共受体作用(信号1),不依赖建立感染即可诱导活性氧(ROS)活化并诱发样受体家族3(NLRP3)炎症小体介导的capsase-1活化和焦亡;在实现病毒抑制的患者中,持续的炎症(信号2)或TCR同源抗原刺激(信号3),仍能通过该途径诱导细胞焦亡。这提示NLRP3是控制HIV感染者CD4+T细胞焦亡的潜在干预靶点。
综上所述,该研究为阐明艾滋病患者体内CD4+T细胞的减少机制提供了新的视角,并为艾滋病治疗中以NLRP3炎症小体、焦亡为靶点的药物开发提供了理论基础。
吉利德:打造全方位抗艾防线
根据《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》,作为需要长期用药治疗的慢性病,艾滋病患者进行抗病毒治疗的目标是:最大程度地减少病毒载量,将其维持在不可检测水平的时间越长越好,使免疫功能得到恢复,降低病死率和HIV相关性疾病的发病率,延长生命并提高生活质量,减少艾滋病的传播。
在抗HIV领域,吉利德科学已经在华上市了艾考恩丙替片(捷扶康)、恩曲他滨丙酚替诺福韦片(达可挥)、恩曲他滨替诺福韦片(舒发泰)、比克恩丙诺片(必妥维)四款药物,提供了从暴露后预防(PEP)到单一片剂(STR)治疗的综合方案。
在2019年年底结束的国家医保谈判中,吉利德科学有4款创新药物通过谈判被纳入国家医保目录。其中,就包括该公司的另一个HIV治疗单一片剂药物艾考恩丙替片(捷扶康)。纳入了国家医保目录后,该药的价格已降为1290元/瓶/30粒。随着新的医保政策执行,患者医保自费部分约为258元-387元,治疗费用大大降低。
吉利德科学全球副总裁、中国区总经理罗永庆表示:“自2016年在中国开始商业运营以来,吉利德科学始终致力于把全球创新的治疗方案,用更短的时间,带给更多的中国患者。目前,我们还没有实现对艾滋病的治愈。但随着医学的发展,艾滋病已经成为一种可防可控的慢性疾病,通过积极规范的治疗,感染者可以达到和健康人群一样的预期寿命。”
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